文章来源：中国小儿急救医学, 2017,24(07) : 495-498 作者：王荃 武洁
2016年2月，美国危重病学会与欧洲危重病学会在第45届危重病医学年会上联合发布了脓毒症3.0定义及诊断标准。自此，脓毒症的定义被修订为感染引起机体反应失调从而导致危及生命的器官功能障碍，将使用脓毒症相关序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)或快速SOFA(qSOFA)对脓毒症进行甄别，而不再是全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)标准。虽然SIRS标准存在敏感度高、特异度较低等缺陷，但在过去的20多年里，全球的脓毒症病死率的确有明显下降。脓毒症3.0仍存在不足之处，无儿童标准，未来尚需对其进行验证。在早期识别方面，SIRS标准仍有其应用价值。如何同时提高脓毒症诊断的敏感性和特异性，以及脓毒症3.0对重症领域的影响等均值得进一步研究。
2016年2月，美国危重病学会(Society of Critical Care Medicine，SCCM)与欧洲危重病学会(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)在第45届危重病医学年会上联合发布了脓毒症3.0定义及诊断标准，将应用了15年的脓毒症2.0版进行了升级。脓毒症3.0将脓毒症定义为机体对感染的反应失调从而导致危及生命的器官功能障碍[1]，不再使用全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)作为标准来甄别脓毒症，那么曾经的诊断核心SIRS真的要被摒弃吗？本文将就此做一些肤浅的探讨。
1 脓毒症定义的历史变迁 1991年美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians，ACCP)和SCCM召开联席会议[2]，率先提出了SIRS和脓毒症的定义及诊断标准。这次会议将脓毒症定义为感染引起的SIRS，也就是脓毒症1.0版本。同时还对一些相关概念做了定义：当脓毒症患者出现器官功能障碍时为严重脓毒症，脓毒性休克是严重脓毒症的特殊类型，即严重感染引起的循环衰竭，经充分液体复苏后仍不能纠正的低血压和组织低灌注。脓毒症1.0诊断标准是在感染的基础上，符合SIRS诊断标准中的2条或以上者[2]。脓毒症概念被提出来之前，临床医生普遍缺乏对脓毒症的系统全面认识，该标准的出现促使临床医生对脓毒症做出及时诊断和治疗，使很多脓毒症患者受益，并降低了脓毒症的病死率。该标准一直沿用了10年。在此期间，人们对脓毒症的病理生理学继续深入研究，随着脓毒症概念的不断深入人心，临床医生也在实践工作中不断对脓毒症诊断标准进行验证。结果发现，脓毒症1.0标准存在太过宽泛、敏感性高、特异性较低的问题，使得临床上出现对脓毒症的诊断过度甚至泛滥的情况，且SIRS中的4个项目中并没有哪一项能真正体现病情的严重程度，而且受很多因素影响；此外，一部分存在免疫功能缺陷的脓毒症患者可能被漏诊。于是新的诊断标准呼之欲出。
2001年SCCM/ACCP/ESICM等举行了华盛顿联席会议[3]，对脓毒症1.0版本进行了修订。脓毒症2.0版本进一步细化了脓毒症的诊断标准，提出了包括感染或可疑感染、炎症反应、器官功能障碍、血流动力学或组织灌注指标等诊断标准，共21项具体指标。但指标过于繁琐，且无足够科学证据，即便有所改动，脓毒症2.0的实质并无改变，其诊断核心仍然是感染引起的SIRS。因此很多临床工作者仍然继续沿用脓毒症1.0。由此可见，SIRS仍在脓毒症的诊断中占据着举足轻重的地位。
随着脓毒症1.0和2.0的出现，不少学者对其诊断效能进行了研究。最著名是Kaukonen等[4]进行的一项研究，他们搜集了2000至2013年澳大利亚和新西兰的172家ICU的数据，将那些存在感染和器官功能障碍的患者分为符合2项或2项以上SIRS标准组(SIRS阳性严重脓毒症组)和少于2项SIRS标准组(SIRS阴性严重脓毒症组)，并对两组患者的特点和预后进行比较，同时还评估了2项SIRS标准作为阈值是否能体现死亡风险的增加。结果显示，共109 663例患者存在感染和器官衰竭，其中87.9%为SIRS阳性组；研究期间，两组病死率的特点和变化一致(SIRS阳性组的病死率从36.1%降至18.3%，P<>P<>
2014年1月，来自SCCM与ESICM的19位专家在美国旧金山组建了脓毒症3.0标准工作小组。该标准制订基于专家共识模式，得到了全球31家相关学术组织认可，并于2016年2月正式颁布脓毒症3.0。3.0版将脓毒症定义为宿主对感染的反应失调，导致危及生命的器官功能障碍[1]。由此可见，脓毒症1.0和2.0均强调感染为基础，而脓毒症3.0的核心则以感染和器官功能障碍并重，体现了比普通感染更为复杂的病理生理状态。换言之，此时的脓毒症相当于脓毒症1.0中的严重脓毒症，器官功能障碍提示脓毒症患者预后不良。那些不伴有器官功能障碍、符合2项或2项以上SIRS标准的患者不再包含在内。
2 脓毒症3.0的优劣 脓毒症3.0的核心是机体对感染的反应失调和器官功能障碍，体现了细胞水平的病理生理及生化异常。该定义更关注机体在应对感染时所发生的复杂病理生理反应，也意味着此前的严重脓毒症概念不复存在。脓毒症3.0定义包含两个部分：一个是病理生理机制，即机体对感染反应失调；一个是所引起的后果，即危及生命的器官功能障碍。新定义对脓毒症病理生理机制的描述更接近体内真实的情况，体现出新定义对脓毒症的更深入理解。
新标准针对ICU内和ICU外患者做了区别对待，源自于Seymour等[5]对美国宾夕法尼亚州西南地区12家医院2010年1月1日至2012年12月31日的130万份电子健康记录进行的筛查。在初级队列中，共148 907例感染或疑似感染患者，6 347例(4%)死亡；在ICU感染或疑似感染患者的验证队列中[共7 932例，1 289例(16%)死亡]，脓毒症相关序贯器官衰竭评分[sequential(sepsis-related)organ failure assessment，SOFA]或Logistic器官功能障碍系统评分(Logistic organ dysfunction system score，LODS)的预测效度高于SIRS和床旁快速SOFA(qSOFA)；而非ICU的感染或疑似感染患者中[共66 522例，1 886例(3%)死亡]，qSOFA的预测效度显著高于SIRS和SOFA(P<0.001)。当sofa>2时，死亡风险增加10%。qSOFA≥2者较qSOFA<2者的住院病死率增加3～14倍。因此，sofa对icu感染或疑似感染患者的预测效度与复杂的lods不相上下，且显著高于sirs和qsofa，可作为icu患者脓毒症的临床诊断标准；而对于icu外的感染或疑似感染患者而言，qsofa的住院病死率预测效度显著高于sofa和sirs，可用于提示脓毒症。qsofa是研究者运用多元回归分析得出的简易评估方法，包括意识改变、收缩压下降和呼吸频率增快，对icu外发生的脓毒症预测效度较高。在不同的条件下，qsofa的预测效度较为稳定；但在icu内，qsofa的预测效度及对脏器功能障碍的评估效度显著低于sofa。因此，对于icu的感染或疑似感染患者而言，sofa≥2分时，可诊断脓毒症；对于非icu的感染或疑似感染患者，qsofa出现2项或2项以上异常[意识改变，收缩压≤100 mmhg(1="" mmhg＝0.133="">[1]。无论是SOFA还是qSOFA，都在一定程度上从病理生理和疾病的严重程度上对脓毒症进行了定义。qSOFA的指标简单易用，为可能或已存在器官功能障碍的感染或疑似感染患者提供了快速、便捷的床旁诊断标准。但是，临床医生不应仅将qSOFA作为诊断标准来使用，而应熟练运用qSOFA来早期识别感染并判定其严重程度、早期治疗以改善预后。对于那些尚未被意识到可能发生感染的ICU外患者而言，qSOFA具有快速筛选脓毒症患者的优势，如果发现符合2项qSOFA的诊断标准时，临床医生应尽早查找并处理感染灶，及时予以积极治疗或转入ICU观察。
然而，任何新生事物都会引起争议。无论脓毒症3.0的优势几多，仍有不足。例如，qSOFA将收缩压降低作为重要指标之一，而小儿脓毒性休克以低排高阻型为主，早期血压通常正常或升高，因此，不利于儿童脓毒性休克的早期识别。此外，在ICU内应用的SOFA标准中，许多项目需要实验室检查结果来辅助诊断，使得临床快速获取完整诊断信息的时间滞后。Seymour等[5]的研究对象均为疑似感染的患者，没有对那些存在危及生命的器官功能障碍患者就如何诊断感染进行讨论；SOFA评分的最佳时间窗也尚不明确。此外，脓毒症3.0没有根据病理生理进一步分类，修订后的定义是否真的可以改善脓毒症的诊治以及临床研究设计，尚需实践检验。
3 SIRS应该被摒弃吗？ 一般情况下，SIRS反映的是机体对感染产生的适度反应，该反应不一定具有损伤性，以SIRS标准诊断脓毒症敏感性过高，且缺乏特异性。研究显示，根据脓毒症1.0诊断标准，2003至2011年的脓毒症诊断率提高了170%，而同期肺炎的诊断率却下降了22%，提示脓毒症的诊断存在误诊。如前所述，Kaukonen等[4]的研究提示，以SIRS为标准可使12.5%的脓毒症患者被漏诊。按照脓毒症1.0，脓毒症＝感染＋2项或2项以上SIRS，但是SIRS并不仅是由感染所诱发，创伤、重症急性胰腺炎、休克等均可诱发SIRS。此外，当患者处于免疫功能受损时，尽管感染严重且导致器官功能障碍，但此时宿主对感染引起的炎症反应可能并不强烈，从而不能满足SIRS的诊断条件，导致漏诊。因此，基于SIRS的脓毒症标准的确缺乏特异性。脓毒症是一个由感染引起的病理生理过程，其临床表现取决于致病原及宿主的反应，宿主反应又受年龄、性别、基因等影响，除了炎症反应，还可以引起抗炎症反应综合征，并继之导致一系列心血管、凝血、神经内分泌、代谢等异常，并对宿主的预后造成很大影响。因此，仅以SIRS作为脓毒症的诊断标准的确不够全面，SIRS本身也很难全面客观地反映感染导致的器官功能障碍及其严重程度的病理生理特点。
但是，SIRS真的应该被摒弃吗？自脓毒症3.0发布以后不久，CHEST杂志即发表读者来信[6]，多个专科医生认为新标准的广泛应用可能会增加患者的死亡风险，他们不准备采用该标准；他们认为脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的初始定义虽然不够严谨，但仍为临床提供了较为实用的理论框架，而且随着拯救脓毒症运动的深入开展，明确降低了脓毒症患者的病死率，因此，不建议在此刻完全改变脓毒症的诊断标准，尤其是在脓毒症的病理生理学特征尚未被充分阐释的时候。
脓毒症3.0以器官功能障碍为定义，以预测死亡为终点，以怀疑感染为诊断前提。通常临床医生会以发热、寒战、咳嗽、有痰、腹泻、皮肤感染、呼吸增快等指标作为怀疑感染的基础，而这些指标仍体现了SIRS的内容，这反映出SIRS依旧是脓毒症诊断的重要条件。纵观脓毒症概念提出的数十年里，尤其是使用SIRS标准的25年内，不可否认的是脓毒症的病死率的确降低了。拯救脓毒症运动的关键就在于早期识别、早期诊断和早期治疗，而SIRS标准的一大功效就在于其高度的敏感性，从客观上提高了临床医生的重视程度以及脓毒症的检出率，就筛查指标而言，SIRS具有明显优势。在我国，医疗水平参差不齐，早期筛查尤显重要；同时，对于广大基层医院的医生而言，对SOFA的掌握远不如SIRS深入人心，完全采用脓毒症3.0很可能会造成患者的大量漏诊。
虽然在ICU内，SOFA的预测效度显著高于SIRS，但在ICU外，二者的预测效度却基本一致。严格意义上说，SOFA评分是良好的死亡风险预测指标，但并不提示其与感染之间的关系。此外，脓毒症3.0并未对急性或慢性器官功能障碍进行甄别，如本身具有意识障碍、却并无脓毒症的患者，其基线qSOFA即可得到1分。器官功能异常的形式多种，究竟是对致病因素产生的病理反应，还是自身调节障碍导致的功能性应激反应尚存有争议。
SOFA评分是反映重症患者器官功能状态重要而可靠的评分系统，但是导致SOFA评分增高的原因并非只有感染，SOFA会受很多因素影响；如某些药物可致肌酐升高，如果临床医生主观认为肌酐升高是感染所致，即可诊断脓毒症。新标准也不能反映失调的宿主反应，因此，对于感染本身引起的某个局部器官的功能障碍很难与脓毒症引起的器官功能障碍区别，如重症肺炎引起的呼吸衰竭[7]。此外，SOFA评分缺乏对肠道功能的评价，而肠源性感染可以是脓毒症的诱发因素，肠功能障碍也将影响患者预后。
就脓毒症3.0定义本身而言，'危及生命的器官功能障碍'一说，在一定程度上可能不利于对脓毒症的早期识别和早期治疗。脓毒症作为重症患者中最常见、最具威胁性的综合征，早期识别并治疗至关重要，而过分强调危及生命的器官功能障碍可能会误导临床医生等待严重器官功能障碍后才给予重视，错失治疗最佳时机，导致病死率增加[8]。脓毒症3.0定义的更新来自于大量电子病例数据分析，但这些数据主要取自于发达国家的成人，尤其是美国的数据，是否适用于发展中国家和地区以及儿童，也尚需验证。
4 小结
脓毒症始终是ICU医生严阵以待的高病死率临床综合征，早期识别、早期诊断、早期治疗十分重要。无论是哪一版的脓毒症定义，其最终目的均是为了改善脓毒症预后。qSOFA为ICU外的医护人员制定了一个简便的方法，以快速筛选脓毒症患者，及早转入ICU进行积极治疗，同时，由于脓毒症3.0与病死率有较好的相关性，因此，也有利于临床试验及流行病学调查。但脓毒症3.0并不完全适合儿童，且儿童也无qSOFA标准。笔者认为在早期识别方面，SIRS标准仍有其应用价值。如何同时提高脓毒症诊断的敏感性和特异性，以及脓毒症3.0对重症领域的影响等均值得进一步研究。
参考文献（略）
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