国产PD1纷纷申请上市：疗效如何？

昨日，国家药监局消息显示：恒瑞公司的PD-1抗体提交了上市申请。

截止到目前，已经有5个PD-1抗体在中国提交了上市申请：进口的PD-1抗体O药、进口的PD-1抗体K药；君实的PD-1抗体、信达的PD-1抗体、以及恒瑞的PD-1抗体。今天，贝塔医生和大家一起分享一下国产的PD-1抗体，已经公布的临床数据。

君实PD-1抗体

（1）医科院肿瘤医院I期临床：有效率40%

这项君实公司的PD-1抗体，I期临床试验，由中国医学科学院肿瘤医院，石远凯教授主持。分成3个剂量组： 1 mg/kg，3 mg/kg，10 mg/kg，入组了19名晚期实体瘤患者。

疗效方面：15位患者可评价，1位霍奇金淋巴瘤完全缓解，5位部分缓解（3位霍奇金淋巴瘤，1位软组织肉瘤，1位弥漫性大B细胞淋巴瘤），5 位病情稳定 (3位非小细胞肺癌， 2位头颈部鳞癌)——总体的有效率为40%，疾病控制率为73%。

副作用：绝大多数副作用为1-2级，包括：发热、腹泻、皮疹、流感样症状、乏力、黏膜炎、肝酶升高以及淋巴细胞减少等。1位患者出现了3级的肺炎，与药物的相关性不明确。

（2）北大肿瘤医院I期临床：有效率22%

另一项I期临床试验，由北京大学附属肿瘤医院，郭军教授负责，入组了22位黑素瘤、9位尿路上皮癌、5位肾癌患者，共计36名患者。

疗效方面： 36位患者治疗的中位时间为3.93个月，32位患者疗效可评价：1位黑素瘤完全缓解，6位患者部分缓解（3位黑素瘤，2位肾癌，1位尿路上皮癌），10位患者疾病稳定，15患者疾病进展——总体而言，有效率为22%、疾病控制率为53%，7位客观有效的患者中有1名患者依然在接受治疗。郭教授团队发现，那些PD-L1阳性的患者，有效率更高，达到了46%；那些肿瘤组织中存在淋巴细胞浸润的患者，有效率也更高，达到了50%。

副作用：绝大多数患者为轻度的不良反应，有3位患者出现了3-4级不良反应——1位是蛋白尿，2位是脂肪酶升高。

恒瑞PD-1抗体

（1）国内的I期临床试验：有效率31.0%

由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授主持，分成60mg 2周一次（12位患者）、200 mg 2周一次(34 位患者)、400 mg 2周一次(12 位患者)三组，未观察到严重的剂量限制性毒性。

入组的这58位患者，分别是如下这些肿瘤：29位食管鳞状细胞癌，8位胃癌，3位肺癌，3位鼻咽癌，3位肝癌， 3位结直肠癌，1位膀胱癌，另外8位患者病理类型未公布。

疗效方面： 总体有效率为31.0%，疾病控制率为46.5%，未见完全缓解的患者。18位患者达到部分缓解，包括： 10位食管癌、3位胃癌、1位肺癌，1位鼻咽癌、1位肝癌、1位结直肠癌、1位膀胱癌。

副作用方面：反应性毛细血管瘤（79.3%，绝大多数都是轻微的1级），甲状腺功能减退（29.3%），瘙痒（19.0%），转氨酶升高（13.8%），胆红素升高（12.1%），疲乏（12.1%），发热（10.3%），腹泻（10.3%）。一共4位患者发生严重的不良反应：1位慢性阻塞性肺疾病急性发作，1位心肌肌钙蛋白I升高，1位血小板减少，1位中性粒细胞减少。

（2）国外的I期临床试验:控制率43%

2015年9月，恒瑞公司以7.95亿美元的价格将自己的PD-1抗体在海外市场的开发和销售权益，出售给了Incyte公司。Inycte公司就在欧美等国开始了I期临床试验，试验的结果在上周的欧洲肿瘤学年会（ESMO）上正式公布。

这个临床试验分成两个部分，第一部分是剂量摸索：1mg/kg，3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg，4周一次。第二部分采用的是固定剂量，600mg或者200mg，4周一次。

第一部分一共入组了23名患者，主要的副作用是：皮肤毛细血管瘤（61%）和腹泻（26%）。皮肤毛细血管瘤一般分布面部、上胸部，均为1-2级轻微反应，停药后可自行消退。1位患者出现了免疫性炎症反应。21位患者，疗效可评价，5位患者部分缓解，4位患者疾病稳定——有效率为24%、疾病控制率为43%。毛细血管瘤，是一种其他PD-1抗体都没有出现过的副作用，大多数都是轻微的、停药后可逐步消退。

经过第一部分的剂量摸索，第二部分选定的剂量是200mg或者600mg，4周一次，固定剂量，入组的病人也非常有趣：子宫内膜癌、胸腺癌、胆道系统肿瘤以及原发灶不明的肿瘤，一共入组了9名患者，有3名患者疾病稳定，疾病控制率为33%。

百济PD-1抗体

（1）PD1联合PARP抑制剂：控制率36.8% 

百济的PD1抗体联合百济公司自己研发的PARP抑制剂，BGB-290，分成5个剂量组，前3个剂量组PD-1抗体都是用的2mg/kg，3周一次；后2个剂量组是固定剂量，200mg，3周一次。每天入组了38名患者，癌种主要是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌以及小细胞肺癌。

疗效方面：16例观察到肿瘤缩小，7例肿瘤缩小达到30%以上 （5例卵巢癌、1例子宫癌、1例胰腺癌），1例卵巢癌完全缓解，另外有6例疾病稳定超过半年（其中包括2例胰腺癌）——总的有效率为21.1%，疾病控制率36.8%.

副作用：最常见的不良反应是乏力（10.5%）；免疫相关不良反应包括：1位下垂体炎、2位免疫性肝炎、1位肝酶升高。

（2）PD1用于胃癌、食管癌：控制率32%

55位其他治疗失败的胃癌（28位）、食管癌（27位）患者入组。47名患者疗效可评价，疾病控制率为32%，2名胃癌及1名食管癌患者部分缓解，疗效维持时间已分别超过96天、125天、188天。

（3）PD1用于头颈部鳞癌：控制率50%

入组了18位复发难治的头颈部鳞癌患者，一共有7名患者出现了11种3级以上的副作用：乏力、恶心、呼吸困难、唾液腺肿大、疼痛、肺炎、慢性阻塞性肺病急性加重、伤口出血、腮腺炎、眼充血等。

疗效方面：1名患者部分缓解，8名患者疾病稳定（其中两位患者是未确认的部分缓解），疾病控制率为50%。

（4） PD1用于卵巢癌：控制率43%

入组了51位卵巢癌患者，疾病控制率为43%，有2名患者部分缓解，其中1名患者全身90%的肿瘤已经退缩并一直在接受治疗。

副作用：3-4级副作用发生率为49%，主要是：肠炎、腹泻、发热。

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