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转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 常言道，十年磨一剑。悠悠十余载，癌症基因组图谱（TCGA）已经完成了33种最常见癌症形式中的11,000多种肿瘤的基因组学分析，并依此绘制了一份更为全面、深入的泛癌症图谱（Pan-Cancer Atlas）。 而Pan-Cancer Atlas作为TCGA的收官项目，凝聚着全世界顶尖科研者的十年工作精华，不仅涉及基因组测序，还包括转录组、甲基化等表观组学测序以及最终的整合分析，同时也将它们与临床和影像数据相关联，堪比人类癌症研究的“google earth” 更重要的是，Pan-Cancer Atla试图从分子特征角度对癌症进行研究，而围绕着肿瘤细胞起源（Cell-of-Origin Patterns）、致癌过程（Oncogenic Processes）和致癌途径（Signaling Pathways）等三个领域，目前也已有27篇顶级论文对其进行详细的阐述。 叩问肿瘤来源 肿瘤细胞作为细胞叛逆者，不同于正常细胞，却又来源于正常细胞。而为了寻找和比较不同类型肿瘤之间以及与其来源正常细胞的异同，研究者应用染色体非整倍性（aneuploidy，AN）、DNA甲基化水平的CpG超甲基化（CpG hypermethylation，METH)、mRNA转录水平 (MRNA)、miRNA水平 (MIR)以及蛋白水平protein (P)来对33种肿瘤进行分子分类。 结果发现，解剖意义上的33种癌症可依据分子特征被重新划分为28种亚型，针对某一分子特征，竟可包括25种（解剖学上）不同的肿瘤。在癌症的发生发展过程中，即使是同种肿瘤，在分子层面上也存在着不同程度的异质性，仅有1/3的肿瘤表现出了同质性。 显然，基于同种癌症有不同的分子特征，且不同种癌症却具有同样的分子特征，针对这些不同组织学类型的肿瘤需要以不同的疗法来达到最好的治疗效果，这也为肿瘤的精准医疗奠定了坚实的基础。而本部分的其他几篇论文则是对乳腺癌、胃肠腺癌、鳞状细胞癌和肾细胞癌的分子特征进行了深入的分析。 解析致癌全过程 Pan-Cancer Atlas也提供了导致人类癌症的致癌过程的全景图。它揭示了种系基因变异体和体细胞突变如何在癌症进展中相互协作，并探索突变对细胞信号传导和免疫细胞组成的影响，为优先开发新疗法和免疫疗法提供了新观点。 而研究者也通过三个方面：1）体细胞驱动突变以及生殖系统致病突变均可形成肿瘤，2）肿瘤基因组和表观基因组对转录组和蛋白质组表达的影响，3）肿瘤与微环境之间的关系，对肿瘤致癌过程进行详细的解析。 另外，Pan-Cancer Atlas还分析鉴定了数百种易感生殖细胞突变体的癌症生物学；在通过对33种癌症类型的> 9000个肿瘤的致癌驱动基因和突变的综合分析，突出了TCGA肿瘤样品中临床可行的癌症驱动事件的发生率。 同时，该图谱也揭示了基因融合事件、免疫亚型、肿瘤浸润细胞（TIL）、染色体非整倍体、增强子、lncRNA基因及调控关系、剪接位点突变在癌症发生过程所发挥的作用；以及对TCGA中超过11,000名癌症患者的临床病理学注释进行分析，可为33种癌症类型提供临床转归终点使用的建议。 挖掘致癌途径 Pan-Cancer Atlas也详细介绍了TCGA中对控制细胞周期进程、细胞死亡和细胞生长的信号通路中的基因组改变的研究，揭示了这些过程在一系列癌症中的相似性和差异性，有助于研发联合疗法和个性化医疗。 TCGA研究组总结了33个不同癌种的10个关键信号通路对细胞改变的影响，其中就包括MYC、RAS、Notch和β-catenin/ Wnt通路。 而在研究了9000多个肿瘤标本的突变、拷贝数变化、mRNA表达和DNA甲基化数据后，其结果发现89%的肿瘤至少有一种驱动突变，57%的肿瘤至少有一种途径改变，可能是现有药物的潜在靶点进行靶向药物治疗。基于这些信号通路改变，研究人员还可以将这些肿瘤分为64种类型。 此外，研究还注意到存在一些潜在的可干预的共改变，这意味着联合疗法可能有效。 通路中最常见的基因突变 其他几篇论文则分别针对Myc、RAS、DNA损伤修复（DDR）、代谢变化、泛素、剪切因子等通路进行了泛癌分析。 毫无疑问，Pan-Cancer Atlas的绘制完成，为肿瘤在人体内如何、何处以及为何出现，提供了一个相互关联的独特且全面深入的理解，必将会成为肿瘤精准医疗研发新疗法所需的重要资源，使得人们在战胜肿瘤的道路上前进了一大步。 但是尽管TCGA以及Pan-Cancer Atlas为肿瘤学研究提供了宝贵的第一手资料，然而临床医学研究者往往因缺乏生物信息学基础，而在处理这些大规模的具有巨大潜在价值的癌症数据时感到心有余而力不足。 |
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