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职业紧张与冠心病发病和预后的相关研究进展 Advances in the relationship between occupational stress and the onset and prognosis of coronary heart disease 李莹 徐伟仙 郭丽君 作者单位：100191 北京大学第三医院心内科、血管医学研究所，卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室，分子心血管学教育部重点实验室，心血管受体研究北京市重点实验室 通讯作者：徐伟仙，电子信箱：xwxbird05@163.com 近年来，冠心病的发病趋于年轻化，在工作人群中发病率明显升高，而约60%～80%的患者病后需回归工作岗位[1]。因此，工作压力与冠心病的关系逐渐引起人们的重视。工作压力，也称职业紧张，是指当工作要求与工人的能力、资源或需求不满足时发生的有害的生理与心理反应[2]。目前，大部分研究显示，职业紧张是冠心病发病的危险因素，可以增加冠心病的发病率和死亡率[3-5]。然而，有关职业紧张对冠心病预后影响的研究还较少，结论也并不一致。本文将针对职业紧张与冠心病发病和预后的相关研究进行综述。 1.1 工作要求-自主程度-社会支持模式和工作内容问卷 Karasek等[6]在1979年提出工作要求-自主模式(job demand control model，JDC)，又称工作紧张模式(job strain model，JSM)，后逐渐发展成工作要求-自主程度-社会支持模式，该模式是目前运用最广泛的研究职业紧张的方法之一。工作要求指员工为实现工作成果所承受的压力大小，工作自主程度指员工在工作中运用技能、做出决定和分配工作任务方面所拥有的分配自主权的大小，根据工作要求与自主程度可将工作分为4种类型：积极型(高要求-高自主)、轻松型(低要求-高自主)、紧张型(高要求-低自主)与被动型(低要求-低自主)。社会支持作为缓解指标，它主要指个体与上司和同事之间积极主动的私人关系。基于此模式研发出工作内容问卷(job content questionnaire，JCQ)，核心的JCQ有3个模块，包括工作要求、自主程度和社会支持。通过填写调查问卷进行评分，利用工作要求与自主程度得分的比值评估职业紧张的程度。社会支持在工作中可以起到缓冲作用，社会支持高可以减轻职业紧张，否则就会加重职业紧张。 1.2 付出-回报失衡模式和付出-回报失衡问卷 Siegrist等[7]于1986年提出付出-回报失衡模式，其出发点是个体在工作中的付出与获得的回报是否相当，付出过高和(或)回报过低定义为紧张状态。付出包括外在付出和内在付出，外在付出指工作要求与工作职责；内在投入指个体为实现目标所做的自我驱动。根据该模式也研发了相应的问卷，即付出-回报失衡问卷(effort reward imbalance questionnaire，ERIQ)，包括3大模块：外在付出、内在投入以及回报，通过调查问卷评分，当外在付出与回报比值大于1时，则认为存在职业紧张，内在投入分值越高，越加剧职业紧张的程度。 尚有职业紧张指数(occupational stress indicator，OSI)[8]、McLean′s工作紧张问卷(McLean’s work stress questionnaire)[9]等用于职业紧张的评估，但较上述两种评价方法应用少。目前职业紧张的常模尚未建立，各研究对职业紧张程度的定义并不相同。 在职业紧张的评估方法规范化之后，探讨职业紧张与冠心病发病关系的研究日益增多。大部分研究提示职业紧张增加冠心病的患病风险，美国心脏学会(American Heart Association，AHA)已于2015年明确将社会因素(社会经济地位、种族、社会支持等)作为冠心病等心血管疾病传统危险因素的补充[10]。 Whitehall II是一项前瞻性队列研究，其研究对象为英国20个政府部门35～55岁已排除冠心病的职员，其中男性6 895例，女性3 413例，采用JSM模式问卷评估职业紧张，经过平均11.2年的随访，发现职业紧张会增加冠心病的发病率(HR：1.57，95%CI：1.26～1.96)，而以35～40岁人群中的风险增加最为明显(HR：2.06，95%CI：1.19～3.56)，提示中青年人的冠心病发病更易受职业紧张的影响[3]。 Peter等[4]进行的病例对照研究纳入了SHEEP(the Stockholm Heart Epidemiology Program)研究队列中年龄45～64岁首次发生急性心肌梗死的存活患者951例和同期按年龄、性别、医院属区配对的来自社区的非冠心病对照者1 147例。采用JSM和ERI模式问卷同时进行职业紧张评估，病例组为回顾性评估心肌梗死前的职业紧张，JSM模式下，病例组21.1%存在职业紧张，对照组为16.8%；ERI模式下，病例组35.4%存在职业紧张，对照组为27.2%。通过多变量分析，发现职业紧张可增加急性心肌梗死的患病率，是冠心病的危险因素(JSM模式显示男性OR为1.45，女性OR为1.39；ERI模式显示男性OR为1.58，女性OR为1.49)。两种模式均确认存在职业紧张，则冠心病的危险增加更明显，男性OR为2.02，女性OR为2.19。 Kivimäki等[5]对13个欧洲队列研究进行了荟萃分析，为避免发表偏倚，同时包括了发表及未发表的研究(比例为3∶10)，最终共纳入197 473例研究对象，平均年龄42.3岁，其中女性占49%，入组时均无冠心病，采用JCQ对职业紧张进行评估，平均随访7.5年，共发生2 358例冠心病事件，在对性别和年龄调整后发现，职业紧张可增加冠心病事件的发生率(HR：1.23，95%CI：1.10～1.37)。进一步分别对发表及未发表的研究进行分析，在发表的研究中HR为1.43(95%CI：1.15～1.77)，未发表的研究中HR为1.16(95%CI：1.02～1.32)。 目前，我国多采用杨文杰等[11]研发的简体中文版的工作内容问卷(C-JCQ)和付出-回报失衡问卷(C-ERIQ)对职业紧张进行评估。本课题组前期对388例行冠状动脉造影的患者进行了一项病例对照研究，冠心病组292例，非冠心病组96例，采用C-JCQ和C-ERIQ同时对患者的职业紧张进行评估，通过Logistic回归分析得出，C-JCQ和C-ERIQ各自评估的职业紧张中均发现职业紧张可增加冠心病的发病风险，OR值分别为2.0(95%CI：1.0～4.0)和2.8(95%CI：1.8～5.4)，同时符合两种标准的职业紧张可使冠心病的发病风险进一步增加(OR：6.1，95%CI：2.2～17.1)[12-13]。 针对职业紧张对冠心病患者预后影响的研究尚处于起步阶段，目前仅局限于欧洲，我国尚无相关研究，各个研究得出的结论也并不一致，有些研究指出职业紧张会增加再发冠心病事件的风险[14-16]，而另一些研究则指出职业紧张与冠心病的预后无相关性[17-18]。 Aboa-éboulé等[14]于1996—2005年进行了一项前瞻性队列研究，入选972例首次发生非致命性心肌梗死的患者，所有患者均满足心肌梗死前12个月内从事有报酬的工作，且于心肌梗死后18个月内每周工作至少10 h的入选条件，多数患者的左心室射血分数大于40%，治疗与同期心肌梗死患者保持一致。研究采用JCQ评估职业紧张，分别于患者返回工作岗位后6周和随访2.2年进行评估，两次都存在职业紧张者被定义为存在慢性职业紧张。结果显示，在平均随访5.9年后，共有206例再次发生冠心病事件(致命性冠心病、非致命性心肌梗死、不稳定型心绞痛)。采用COX回归分析，在调整了性别、教育程度、血压等可能存在的26个混杂因素后提示，返回工作岗位后6周评估的职业紧张与冠心病患者的预后无相关性，而慢性职业紧张是再次发生冠心病事件的独立危险预测因子(HR：2.00，95%CI：1.08～3.72)。Aboa-éboulé等[15]在上述研究进行至2.2年后，同时应用ERI问卷对职业紧张进行评估，结果显示高ERI比率及低回报与再发冠心病的风险增高相关(HR：1.75，95%CI：0.99～3.08；HR：1.77，95%CI：1.16～2.71)，而高外在付出与冠心病的预后无相关性。类似的信息来自László等[16]的研究结果，他们采用JCQ对SHEEP研究中的676例非致命性急性心肌梗死患者进行职业紧张评估，经过平均8.5年的随访，共有155例患者发生心原性死亡或再发非致命性心肌梗死，通过多变量分析，并对混杂因素进行调整以后显示，职业紧张与再发冠心病的风险增高相关(HR：1.73，95%CI：1.06～2.83)。 然而，这些职业紧张增加再发冠心病事件风险的结论并没有与另外一些研究结果相契合。例如，Biering等[17]采用JSM模式问卷评估职业紧张，对528例非致命性急性心肌梗死患者于PCI术后3个月进行问卷调查构建了一个前瞻性队列研究，经过平均3.8年的随访，共有12例患者出现心原性死亡，44例患者出现心脏事件，167例患者因心脏问题再次入院，采用COX回归分析并对性别、年龄、教育程度、合并症、行PCI时左心室射血分数进行调整后发现，职业紧张并不影响冠心病患者的预后。Orth-Gomér等[18]入选200例30～65岁的女性急性心肌梗死或心绞痛患者构建了前瞻性队列研究，采用JCQ评估职业紧张，经过平均4.8年的随访，也未发现职业紧张与再发冠心病事件风险增高之间的相联性(HR：1.6，95%CI：0.8～3.3)。 Li等[19]对1990—2013年发表的职业紧张与冠心病预后的研究进行了综述，经过筛选，最终对来自3个前瞻性队列研究的4篇论文数据进行了荟萃分析，共纳入冠心病患者1 778例，为首次非致命性心肌梗死或不稳定型心绞痛患者，采用JCQ或ERIQ评估随访至少3年以上，共有399例患者出现再发冠心病事件，证实职业紧张与再发冠心病事件风险的增加相关(HR：1.65，95%CI：1.23～2.22)。 分析上述研究结果不一致的原因，一方面可能是由发表偏倚所致，另一方面可能是由逆向因果偏差所致。有研究指出，在发生心脏事件的前几年中，因为对潜在疾病症状的反应，人们往往会自发减少工作的时间，从而降低了其对工作的要求，这可能会导致逆向因果偏差，即冠心病影响了职业紧张的程度，而不是相反的因果关系[20]。此外，有学者指出，目前职业紧张与冠心病关系的研究结果不一致，可能是因为面对压力时的个体化差异。Hintsanen等[21]的研究证实，在男性人群中，儿茶酚-邻-甲基转移酶基因的多态性可调节职业紧张与颈动脉内膜中层厚度的关系，在缬氨酸/缬氨酸携带者中，职业紧张与增厚的颈动脉内膜中层相关(P＝0.005)，而在缬氨酸/蛋氨酸及蛋氨酸/蛋氨酸携带者中则无相关性(P＝0.36)。因此认为，基因型与职业紧张的相互关系会影响动脉粥样硬化的进程，可能影响冠心病的发生。 目前认为职业紧张增加冠心病事件的机制可能为：(1)直接机制：一方面，慢性职业紧张会导致交感神经系统过度而持久的激活，促使儿茶酚胺分泌增多，从而产生一系列的病理生理反应。另一方面，下丘脑-垂体-肾上腺系统及其他应激系统的持久激活会导致糖皮质激素的功能紊乱，进而导致血糖、血脂等代谢紊乱。SHISO研究为国内的一项横断面研究，共纳入了881名不同职业的人群，采用C-ERIQ评估职业紧张，证实职业紧张与高血压、血脂异常密切相关，在女性人群中，职业紧张尚与HbA1c存在相关性[22-24]；(2)间接机制：长期处于职业紧张状态会引发不健康的生活方式，如缺乏体育锻炼、吸烟、暴饮暴食、睡眠障碍、慢性烦恼情绪等，从而间接增加心血管疾病的风险。Chazelle等[25]通过横断面及前瞻性研究证实职业紧张与睡眠障碍存在相关性，且部分存在剂量反应关系。而以SHEEP研究中首次发生急性心肌梗死人群为研究对象的一项前瞻性队列研究则发现，在女性人群中，睡眠障碍与远期再发冠心病事件的风险增高密切相关[26]。对于慢性烦恼情绪，目前研究较多的为焦虑与抑郁，大量研究表明会影响冠心病的发病与预后，可能为冠心病的一项独立危险因素[27-28]，而Lau等[29]近期针对牧师的一项横断面研究，通过线性回归分析证实职业紧张与焦虑和抑郁均存在相关性；(3)其他机制：1)免疫功能紊乱及炎症反应：Eddy等[30]于2016年对7个采用ERI模式评估职业紧张的研究进行荟萃分析，通过细胞因子、白细胞、sIgA评估免疫力，发现职业紧张与免疫力低下有关。国内的SHISO研究则发现职业紧张与高水平的C反应蛋白密切相关[31]。2)凝血功能异常：SHISO研究[32]发现职业紧张与血浆纤维蛋白原水平升高相关。3)氧化应激：Takaki等[33]研究发现日本男性职业紧张与其尿中过氧化氢的水平存在相关性，提示氧化损伤可能为职业紧张导致冠心病风险增高的机制之一。 恩格尔于1977年提出现代医学模式应为生物-心理-社会医学模式，使人们认识到心理及社会因素在人类疾病发展的过程中起着重要作用。随着经济的快速发展，越来越多的人群面临着职业紧张，职业紧张增加冠心病的发病危险，而且，职业紧张很可能对冠心病的预后产生不良影响。我国对职业紧张的研究起步较晚，相关方面研究仍较少，多数研究来自欧洲，研究结果是否存在种族差异不得而知，因此，我国需要开展高质量的前瞻性队列研究进一步明确职业紧张与冠心病预后的关系，以得到更全面可信的结果。在此之前，我们应参考欧洲的研究成果，高度重视职业紧张与冠心病的相关性，采取积极措施减轻职业紧张。 参考文献 [1]AbbasAE, BrodieB, StoneG，et al.Frequency of returning to work one and six months following percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction[J]．Am J Cardiol，2004,94(11):1403-1405. 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