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摘要: 前列腺癌细胞中线粒体可以通过丙酮酸脱氢酶复合物（pyruvate dehydrogenase complex, PDC）来调控细胞内脂质（fatty acids or lipids）的合成，靶向抑制PDC减少细胞内脂质（fatty acids or lipids）的合成，让肿瘤细胞“瘦身”后，可以抑制肿瘤细胞生长。 多年以来，科学家试图了解肿瘤细胞增殖的调控机制：就像汽车需要燃油和电力来推动引擎一样，肿瘤细胞需要从外界摄取或者自身合成代谢产物来支持细胞生长和增殖。至今，肿瘤细胞快速增殖所需代谢产物仍是待解之谜，成为生命科学研究的热点前沿。1月15日，国际著名权威刊物《自然·遗传学》（Nature Genetics，IF 27.959）在线发表了瑞士意大利语大学的肿瘤研究所（Institute of Oncology Research, University of Italian Switzerland, USI ）Andrea Alimonti教授领导的课题组题为“Compartmentalized activities of thepyruvate dehydrogenase complex sustain lipogenesis in prostate cancer”的研究论文，该研究发现了调控肿瘤细胞代谢和生长的新机制，提示让肿瘤细胞实现“瘦身”，可以达到抑制肿瘤生长的效果。
图片中论文的通讯作者Andrea Alimonti教授(左)和第一作者陈晶晶博士(右)正在进行课题讨论，图片来源于Illustrazione Ticinese。 早在20世纪初，由诺贝尔医学奖获得者Otto Warburg提出的理论认为，肿瘤细胞在不改变自身线粒体代谢的前提下，通过摄取和代谢更多的葡萄糖来支持细胞的增殖。线粒体的主要功能是满足维持细胞生存必需的能量需求，因而线粒体被称为细胞内的“能量工厂”。和这一持续了近一个世纪的观点不同，在这篇在线发表的文章中Andrea Alimonti教授称，前列腺癌细胞不仅仅需要线粒体为细胞提供能量，而且需要线粒体参与调控其他细胞内的代谢过程。具体来说，线粒体能够通过丙酮酸脱氢酶复合物（pyruvate dehydrogenase complex, PDC）来调控细胞内脂质（fatty acids or lipids）的合成。 这篇报道指出，前列腺癌细胞的葡萄糖摄取和代谢——糖酵解通路（Glycolysis）活性，相对于正常细胞有相应提高，但如果自身不能合成足量的脂质，前列腺癌细胞也不能维持细胞增殖。Andrea Alimonti教授补充道:“我们检测到，相对于普通的增殖细胞，丙酮酸脱氢酶复合物(pyruvate dehydrogenase complex, PDC)活性在前列腺癌细胞里有近10倍的提高。丙酮酸脱氢酶复合物活性的增强正是前列腺癌细胞内脂质的合成和积累的重要原因。 摄入高脂质食品被认为是增加前列腺癌的患病风险的因素之一，体重超标者有更大的概率罹患前列腺癌。在此项研究以前，脂质作为促进肿瘤增长的“燃油”，在前列腺肿瘤发生发展中的作用没有被清晰的阐明过。而这项发现也揭示了未曾意料到的肿瘤治疗前景。 “我们鉴定出了一系列能在不同实验肿瘤模型中，特异性的抑制支持肿瘤细胞生长的丙酮酸脱氢酶复合物 (pyruvate dehydrogenase complex, PDC)而又不影响正常细胞生长的小分子化合物。”Andrea Alimonti教授提醒说:“我们的研究并没有提示前列腺癌患者需要严格控制饮食——这通常会带来不良后果，而是建议通过特异性的药物来阻断肿瘤细胞内的脂质合成，让肿瘤细胞实现“瘦身”，达到抑制肿瘤生长的效果。” 此项研究成果被另一项来自哈佛大学的Pier Paolo Pandolfi教授的研究结果所映证。Pier Paolo Pandolfi教授在小鼠前列腺癌模型上证实了多年流行病学显示的结果,高脂食品和前列腺癌转移的发生呈正相关。小鼠前列腺癌模型中肿瘤发生转移之前经历了抑癌基因突变和脂质合成活性增强等一系列变化。Andrea Alimonti教授研究的阻断肿瘤细胞内的脂质合成的药物,也为阻止前列腺癌转移方面提供了可能。Pier Paolo Pandolfi教授的研究结果也同期在线发表于《自然·遗传学》（Nature Genetics）。《自然·遗传学》邀请了牛津大学Ian Mills教授对两篇论文作出了点评并作出了高度评价, 称两篇论文极大的增进了人们对脂质合成在前列腺癌中失控机制的了解。
《自然·遗传学》文章推荐评述,前列腺癌细胞摄取葡萄糖后,被线粒体中的PDC和后续的三羧酸循环转化为柠檬酸,同时癌细胞特有的细胞核内PDC促进了组蛋白乙酰化,从表观遗传学的机制促进了关键的脂质合成酶的表达。在合成酶的催化下,将柠檬酸转化为脂质 ,支持前列腺癌细胞增殖。PML蛋白控制的MAPK信号通路, PML缺失的前列腺癌中SREBP被过度激活, SREBP靶基因过度表达, 前列腺癌中的脂质合成上调,前列腺癌细胞实现转移。高脂饮食能够复先PML基因缺失带来的肿瘤转移现象。 药物抑制丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)和脂质合成调控蛋白(SEREP),可以抑制前列腺癌的发生和转移。 这项研究需要感谢来自瑞士意大利语大学的肿瘤研究所（Institute of Oncology Research, University of Italian Switzerland）的陈晶晶博士，作为论文的第一作者对此项研究作出的贡献。感谢来自瑞士意大利语大学生物医学研究所 (Institute of Research in Biomedicine, IRB)的Andrea Cavalli博士，以及来自瑞士、意大利、西班牙、英国和美国的其他合作者。此项研究是在欧洲研究委员会（European Research Council，ERC），瑞士国家科学基金（Swiss National Science Fund， SNSF），IBSA基金会（IBSA Foundation），Horten 基金会(Horten Foundation)和J Steiner 基金会(J Steiner Foundation)的支持下完成的。
图片显示了前列腺癌组织（Tumour）细胞中脂质合成积累的脂质小体（lipid droplets, 红色）, 间充质细胞(Stroma,绿色)，细胞核标示为灰色，虚线标示了前列腺间充质细胞组织和肿瘤组织间的边界。 文章链接(DOI): https:///10.1038/s41588-017-0026-3 参考文献： 1. Chen, J.et al. Nat. Genet. https:///10.1038/s41588-017-0026-3 (2018). 2. Chen, M.et al. Nat. Genet. https:///10.1038/s41588-017-0027-2 (2018). 3. Poulose, N. et al. Nat. Genet. doi:10.1038/s41588-017-0037-0（2018）.
陈晶晶，生物医学肿瘤学博士 2003年于中科院上海生命科学研究院健康所完成本科毕业设计，毕业于华东理工大学生物工程学院生物技术专业，毕业课题涉及原癌基因Hox11信使RNA稳定性调节和转录后调控。从此对肿瘤学产生浓厚兴趣。2005年，加入上海市第二军医大学肿瘤研究所开始硕士学位学习, 研究抑癌基因TIP30如何调控p53信使RNA稳定性, 进而诱导细胞凋亡。证实TIP30能够在高过氧化物环境中，通过二硫键连接二聚化激活,从而使凋亡诱导机制特异性的针对肿瘤细胞，相关课题并列一作发表在2008年的Cancer Research。2011年加入南瑞士肿瘤研究所, 跟随Andrea Alimonti教授，对细胞衰老中p53功能，细胞代谢通路变化对细胞衰老的作用，免疫细胞对细胞衰老的调节作用，肿瘤细胞中代谢通路的变化，特别是线粒体功能在肿瘤生成中的作用。相关结果二作发表于2014年的Nature和此次发表于2018年的Nature Genetics。未来研究兴趣包括肿瘤代谢物对肿瘤细胞自身或者对微环境中免疫细胞的调控作用，线粒体代谢对细胞衰老的调控机制。
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