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病情变化及补充检查结果 患者入院后考虑多颅神经损害，肌电图提示正中神经F波出现率低，脑脊液蛋白细胞分离现象，考虑Miller-Fisher综合征可能，但无法解释脑脊液低糖和低氯，因此结核性脑膜炎不能排除，但进一步查脑脊液γ-干扰素正常和血T-sport阴性，遂未给予抗结核治疗，仅给予营养神经、对症支持治疗。 患者入院一周后病情加重，再次出现发热，最高38.8℃，伴右下肢无力，查体时还发现右侧软腭上抬欠佳，左侧软腭上抬无力，右侧咽反射减弱，左侧咽反射消失。行头颅MRI增强示：1、脑实质未见明显异常。2、多对颅底神经、视神经改变以及鞍旁脑膜改变，考虑对称性多神经炎及脑膜炎可能。复查腰穿，结果示:压力110mmH2O，氯96.8mmol/L，葡萄糖1.0mmol/L，脑脊液蛋白定量4839mg/L，腺苷脱氨酶6U/L，同步血糖7.7mmol/l，血电解质示钠120.9mmol/L，氯88.5mmol/L。脑脊液病理示：白细胞数226个/ul，淋巴细胞37%，单核细胞14%，浆细胞 1%，中性粒细胞1%。部分细胞核增大，核浆比增大，核型不规则，个别细胞核扭折、多分页或呈葵花状，核膜粗糙，核染色质增粗；核仁增多、增大，个别核仁不规则形，核分裂像可见，另片中见2-3个浆细胞。脑脊液已经发现异型细胞，临床高度怀疑癌性脑膜炎可能，而且胸腹及盆腔CT检查均未发现实体瘤，考虑血液系统疾病所致脑膜癌病可能，遂行骨穿检查，但未发现特异性改变。再次复查腰穿示：压力 180mmH2O，氯99mmol/L，葡萄糖2.9mmol/L，脑脊液蛋白定量6190mg/L，腺苷脱氨酶7U/L，同步血糖6.6mmol/l，同步血氯 90.9 mmol/L。脑脊液 病理示:白细胞计数 208个/ul，淋巴细胞 11%，单核1%，其他细胞 88%。见多量异型细胞，这类细胞经免疫组化染色标记示：CD163（-），CD3（-），PAX5（-），CD34（-），CD117个别（+），CD19（-），CD68（-），TDT（-），ESAT-6（-），CKp（-），脑脊液淋巴细胞CD3，CD19（+）和PAX5（+），单核细胞CD163（+），高度怀疑肿瘤细胞。到此为止，目前癌性脑膜炎诊断基本明确，但癌细胞来源不清，建议进一步诊治，但家属因为经济原因拒绝，出院后10天随访，患者去世。 脑脊液复查异性细胞 复查MRI T1 复查MRI T2 复查MRI Flair 复查MRI 增强 病例分析 病例特点：（1）中年男性，亚急性起病，病程一月余；（2）主要症状为进行性多颅神经损害及周围神经损害，体重减轻。（3）既往史无特殊，其父亲有结核病病史；（4）查体：神志清，眼底视盘边界清楚，右上睑下垂，右眼球固定，左眼外展受限，双眼闭合弱，鼓腮漏气，软腭运动差，伸舌居中，四肢腱反射未引出，右上肢近端肌力4级，远端肌力3级，右下肢肌力2-3级，左侧肢体肌力4级，病理征阴性。下肢远端袜套样痛觉过敏，关节位置觉正常。颈有轻度抵抗。（5）辅助检查：三次脑脊液检查:两次发现异型细胞，两次细胞数增高，蛋白逐渐升高，糖降低。颅脑MRI增强示：多对颅底神经、视神经改变以及鞍旁脑膜改变，考虑对称性多神经炎及脑膜炎可能。 诊 断 定位诊断：脑膜，多颅神经，脊神经 定性诊断：恶性肿瘤 临床诊断：癌性脑膜炎 相关知识 癌性脑膜炎（carcinomatous meningitis）又称肿瘤性脑膜炎（Neoplastic meningitis）或脑膜癌病(meningeal carcinomatosis)，主要是全身其他部位癌细胞通过血行扩散，局部直接侵犯或通过神经或血管周围淋巴间隙逆行至蛛网膜下腔所致，可累及颅神经或脊髓神经根，不同类型的肿瘤出现癌性脑膜炎的发生率不一致，实体瘤的发生率约1%–5%，以黑色素瘤和乳腺癌发生率最高，非实体瘤发生率相对较高，白血病或淋巴瘤的发生率约5%–15%，而原发颅内肿瘤并发癌性脑膜炎的发生率相对较低，约1%–2%。大部分癌性脑膜炎发生在疾病活动期，但约有20%的癌性脑膜炎发生在疾病缓解期，5-10%为恶性肿瘤的首发症状，1-7%的癌性脑膜炎找不到原发病灶1。
临床表现： 好发于中老年，性别差异不明显。多呈亚急性起病，临床进展快。主要表现为脑、脑神经、脊神经根受损三组症状。50%患者的首发症状为全脑症状，如头痛、呕吐、眼底水肿、精神症状、癫痫发作等；最常受累的颅神经为外展神经，主要症状为复视，动眼神经、滑车神经次之，三叉神经、面神经、视神经、前庭蜗神经亦可受累，表现为如面部感觉障碍、周围性面瘫、视力丧失、听力和前庭功能障碍等；脊神经症状常见有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁等。 辅助检查： 目前认为最可靠的检查方法为腰穿脑脊液检查和头颅MRI或CT增强扫描。 1、腰穿压力升高，程度不等，一般在200mmH2O以上，细胞数多在100个/ul以内，蛋白含量轻、中度升高，氯化物及葡萄糖多降低。脑脊液细胞学检查单核细胞比例增高占60%，淋巴细胞比例增高和嗜中性粒细胞比例增高为主的混合性细胞反应各占20%。脑脊液中发现异形细胞是诊断癌性脑膜炎的重要依据，超过45%的病人首次腰穿检查往往不能发现异型细胞，但第二次腰穿的阳性率可达80%。如果其他部位未发现肿瘤证据且脑脊液细胞学检查未发现异型细胞，而临床高度怀疑癌性脑膜炎，可在头颅MRI强化明显处行脑膜活检。 2．头颅CT及MRI平扫多正常或轻度交通性脑积水。头颅MRI增强常表现为脑沟、脑池内线条状强化影，颅神经增强或脑膜结节样强化是诊断癌性脑膜炎的特征性表现。Watanabe2提出脑膜癌病的MRI强化分为4型：完全型软脑膜癌病；硬脑膜癌病；脊髓软脊膜型；单纯脑积水型。需要注意的是，头颅MRI增强大约有40%存在假阴性，因此，头颅MRI增强扫描结果阴性不能排除癌性脑膜炎。另外腰穿后偶可导致脑膜反应，头颅MRI增强会有阳性表现，因此，建议在行腰穿前行增强MRI检查。 鉴别诊断 1、结核性脑膜炎: 结核性脑膜炎起病多隐匿，慢性病程，也可急性或亚急性起病，症状往往轻重不一，早期表现为发热、头痛、呕吐及脑膜刺激征。颅内压多为轻、中度增高，通常持续1～2周。晚期蛛网膜、脉络丛粘连，呈完全或不完全性梗阻性脑积水。颅内压多明显增高，表现头痛、呕吐和视乳头水肿。严重时出现去脑强直发作或去皮质状态。如早期未能及时治疗，发病4～8周时常出现脑实质损害症状，如精神萎靡、淡漠、谵妄或妄想，部分性、全身性癫痫发作或癫痫持续状态，昏睡或意识模糊；肢体瘫痪如因结核性动脉炎所致，可呈卒中样发病，出现偏瘫、交叉瘫等；如由结核瘤或脑脊髓蛛网膜炎引起，表现为类似肿瘤的慢性瘫痪。颅底炎性渗出物的刺激、粘连、压迫，可致脑神经损害，以动眼、外展、面和视神经最易受累，表现视力减退、复视和面神经麻痹等。 血常规检查大多正常，部分患者血沉可增高，伴有抗利尿激素异常分泌综合征的患者可出现低钠和低氯血症。约半数患者皮肤结核菌素试验阳性或胸部X线片可见活动性或陈旧性结核感染证据。CSF压力增高可达400mmH2O或以上，外观无包透明或微黄，静置后可有薄膜形成；淋巴细胞显著增多，常为（50～500）×106/l。蛋白增高，通常为1～2g/L，糖及氯化物下降，典型CSF改变可高度提示诊断。CSF抗酸染色仅少数为阳性，CSF培养出结核菌可确诊，但需大量脑脊液和数周时间。CT可显示基底池和皮质脑膜对比增强和脑积水。根据结核病病史或接触史，出现头痛、呕吐等症状，脑膜刺激征，结合CSF淋巴细胞增多及糖含量减低等特征性改变。CSF抗酸涂片、结核分枝杆菌培养和PCR检查等可作出诊断。 2、Miller-Fisher综合征：Miller-Fisher综合征是格林巴利综合征的变异型，与空肠弯曲菌（Campylobactarjejuni）感染相关，主要表现为眼肌麻痹、共济失调和腱反射消失，腰穿检查可发现蛋白细胞分离现象，血清抗GQ1b抗体阳性。 3、Bickerstaff脑干脑炎：Bickerstaff脑干脑炎是一组以意识障碍、眼外肌麻痹、对称性迟缓性四肢瘫、共济失调、双侧面瘫、Babinski征、瞳孔异常和球麻痹等为表现的I临床综合征。任何年龄及性别人群均可发病，以儿童及青壮年多见，多为急性或亚急性起病，临床以多组颅神经及长传导束功能受损为主要表现。与Miller-Fisher综合征有相似的发病机制，且某些Bickerstaff脑干脑炎患者的脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象。诊断标准：①任何年龄、性别的人群均可发病，以儿童及青壮年多见；②多数急性或亚急性起病，起病前绝大多数患者有感染症状，多无高血压、糖尿病、高血脂症等脑血管病危险因素；③主要表现为一侧或双侧多组颅神经及长传导束受损的症状及体征，有时伴有小脑受损的临床表现；④脑脊液实验室检查结果基本正常；也可为蛋白轻度增高，细胞数增加，糖氯化物轻度降低；血清学检查可正常，也可有血清学空肠弯曲菌感染证据，anti-GQlbIgG阳性、anti-GM1，anti-GDla阳性。可有巨细胞病毒IgM阳性，单纯疱疹I型IgM弱阳性，柯萨奇病毒B5型IgM阳性、EB病毒IgM抗体阳性；⑤头颅MRI或增强MRI可明确病灶位置，并有助于与脑干梗死肿瘤、血管瘤、多发性硬化等相鉴别；⑥应用激素及免疫球蛋白治疗有效；⑦ 一般预后较好 专家点评及其注意事项 颅神经损害在临床上较为常见，通过细致的查体，结合影像学检查，定位诊断一般不难，但导致颅神经损害的原因有多种，如颅内外占位、糖尿病、痛性眼肌麻痹、海绵窦炎、格林巴利综合征及其变异性、脑干脑炎、结核性脑膜炎、脑血管病等等，给定性造成很大的困难。该例患者存在第Ⅱ-Ⅶ对及Ⅸ、Ⅹ对颅神经损害，同时伴有脊神经根损害的证据，且脑脊液存在蛋白细胞分离现象，很容易想到格林巴利综合征，但该患者脑脊液同时存在低糖，不能用格林巴利综合征来解释。因此，通过多次脑脊液检查发现脑脊液中存在异型细胞，高度怀疑癌性脑膜炎，但通过胸腹及盆腔CT检查未发现明确的实体肿瘤，经过骨髓穿刺活检仍未发现血液系统疾病，给诊断造成一定的困难，如能行全身PET检查可能有助于进一步诊断，但患者由于费用问题未能成行。癌性脑膜炎预后极差，未经治疗的癌性脑膜炎平均存活期为4-6周，死亡原因往往为逐渐进展的神经系统功能障碍，因此早期诊断尤为重要，治疗一般采取鞘内注射和放射治疗两种方法。化疗的途径包括腰椎穿刺和脑室导管注射，常用药物有甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（A-rac）及噻替哌，宜小剂量，多次给药。但即使经过正规的化疗，平均生存时间仅为12周。 参考文献 1. Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. The oncologist 2008; 13(9): 967-77. 2. Watanabe M, Tanaka R, Takeda N. Correlation of MRI and clinical features in meningeal carcinomatosis. Neuroradiology 1993; 35(7): 512-5.  奖励读者如下： 本次参与的医生朋友中，完全回答正确的没有。但考虑到根据上期提供的线索，完全回答正确并不容易，故而奖励一位根据上期内容，回答有道理的朋友。请留下姓名、联系方式、地址，将送一个叩诊锤作为礼品。  · end · |
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