专家述评：进行性核上性麻痹的诊断新认识

goodluckchao 2018-04-30

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进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）是一种常见的非典型帕金森综合征，是一种由4个重复区的tau蛋白（4R tau）异常聚集引起的具有独特病理特征的4R tau蛋白病，其核心病理改变为基底节和脑干出现神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFRS）和（或）神经毡细丝（neuropil threads），临床表型涉及行为、语言和运动障碍。其最经典的临床表型Richardson’s综合征（RS）首先于1964年被Steele等报道。在相当长的时间里，RS被认为是PSP的唯一临床表型，相关的PSP临床和病理诊断标准也是基于PSP-RS制定的。

近些年来，对尸检病理证实的PSP研究发现，约2/3的PSP患者表现为非典型的临床变异型（variant PSP，vPSP），主要包括PSP帕金森综合征型（PSP with predominant parkinsonism，PSP-P）、PSP进行性冻结步态型（PSP with progressive gait freezing，PSP-PGF）、PSP皮质基底节综合征型（PSP with corticobasal syndrome，PSP-CBS）、PSP语言障碍型（PSP with predominant speech or language disorder，PSP-SL）、PSP额叶症状型（PSP with predominant frontal presentation，PSP-F）以及PSP小脑性共济失调型（PSP with predominant cerebellar ataxia，PSP-C）。PSP的临床异质性主要归因于患者脑内tau病理分布和神经元丢失的异质性。和PSP-RS的病理相比较，PSP-CBS、PSP-SL和PSP-F等以皮质症状为主的PSP患者，tau病理广泛地分布在大脑皮质；而PSP-P、PSP-PGF等以运动症状为主的PSP患者，tau病理主要分布于苍白球、下丘脑核和黑质等基底节区域。我们结合PSP领域的最新研究进展，针对其流行病学、疾病进程、临床表型、新诊断标准、诊断标志物等方面做一简要评论。

一、流行病学

长期以来大家普遍认为PSP是一种罕见疾病，近期一项英国的研究表明，PSP-RS的患病率约为5-7/10万，其中70-74岁为患病率高峰期，患病率为18/10万。然而，2016年一项日本的研究纳入了包括PSP-RS在内的所有PSP临床表型，发现PSP在所有人群中的患病率高达18/10万，并且这一结果和尸检病理推测的PSP患病率相一致。由此估算，我国约有25万PSP患者，因此PSP并非像想象的那样罕见，如果我们将vPSP的各种类型纳入，则PSP应该为最常见的非典型帕金森综合征。

二、PSP疾病进程、临床表型谱和诊断标准的更新

最早的1996年美国国立神经系统疾病与脑卒中研究所与进行性核上性麻痹学会（NINDS-SPSP）诊断标准将PSP的诊断分为3个层次，包括病理确诊、临床很可能和临床可能的PSP。该诊断标准的核心症状是起病1年内出现垂直性核上性凝视麻痹和姿势不稳伴反复跌倒。由于主要是针对PSP-RS的临床特征来定义的，故该诊断标准对于RS具有较高的特异度（很可能PSP的特异度为95％-100％，可能PSP的特异度为80％-93％）。随着近年来临床病理学研究发现了各种vPSP的表型，人们逐渐感觉既往诊断标准对于vPSP诊断的敏感度较差（首次就诊的敏感度为14％-83％）。为此，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组于2016年推出了中国版的PSP诊断标准，其中纳入了vPSP的各种表型，包括PSP-P、PSP-PAGF、PSP-CBS、PSP-C等，对临床实践起到了重要的指导作用。

NINDS-SPSP诊断标准的另一个缺点是对PSP的诊断较晚，大多在发病3-4年后才能诊断为PSP，不利于早期的发现和干预。近期，越来越多的研究证据支持PSP的疾病进程和阿尔茨海默病（AD）及帕金森病等其他神经系统变性疾病一样，疾病进程也遵循从量变到质变的原则，即发生病理改变时尚无临床症状，随着病理改变的累积逐渐出现相关的临床症状，临床症状也从早期轻微表现到晚期全面表现的连续过程。并且在比例高达2.1％-4.6％的无症状老年人中发现了PSP的病理改变，进一步支持PSP患者可能从症状前期（presymptomatic PSP phase）发展为具有轻微或孤立症状的提示诊断期——提示性PSP（suggestive of PSP phase，soPSP），最终发展为符合经典PSP-RS或vPSP研究标准的症状期（symptomatic PSP phenotypes）。随着病程的进展，多数vPSP最终会表现出PSP-RS的特征。但始终表现为vPSP的患者生前诊断将非常困难，这可能也是导致一些尸检病例发现目前的临床诊断标准敏感度比较低的主要原因。

基于上述理由，国际运动障碍学会（MDS）PSP协作组于2017年发表了更新的PSP诊断标准。该诊断标准通过识别PSP的基本特征、核心特征以及支持特征，把PSP诊断分为确诊PSP（defnite PSP）、很可能PSP（probable PSP）、可能PSP（possible PSP）以及提示PSP（suggestive of PSP）。MDS-PSP诊断标准的基本特征中必须包含标准为：（1）散发；（2）≥40岁首发PSP相关症状；（3）PSP相关症状逐渐进展。该诊断标准的PSP核心临床特征包括眼球运动障碍（ocular motor dysfunction，O）、姿势不稳（postural instability，P）、运动不能（akinesia，A）和认知功能障碍（cognitive dysfunction，C），并根据诊断的确定程度从高到低分为1-3级，依次为1级：O1：垂直性核上性凝视麻痹，P1：3年内反复自发跌倒，A1：3年内出现进行性冻结步态，C1：言语/语言障碍：非流利性/失语法性原发性进行性失语或进行性言语失用；2级：O2：垂直扫视速度缓慢，P2：3年内后拉试验出现跌倒倾向，A2：帕金森综合征（强直少动、突出的轴性强直表现以及左旋多巴抵抗），C2：额叶行为和认知障碍表现；3级：O3：频繁的粗大方波眼震或睁眼失用症，P3：3年内后拉试验出现后退2步以上，A3：帕金森综合征[强直和（或）震颤和（或）非对称性和（或）左旋多巴反应良好]，C3：皮质基底节综合征。支持特征包括临床线索（CC）和影像学发现（IF）两方面。前者包括CC1：左旋多巴抵抗；CC2：运动减少性、痉挛性构音障碍；CC3：吞咽障碍；CC4：畏光。后者包括IF1：显著的中脑萎缩或低代谢；IF2：突触后纹状体多巴胺能神经元变性。

在MDS-PSP新诊断标准中，确诊PSP仍然需要神经病理诊断，是PSP疾病诊断的“金标准”；很可能PSP具有高度特异度，但缺乏高度敏感度，适合治疗性和生物学研究，主要包括表现为RS的很可能PSP-RS[（O1或O2）+（P1或P2）]、表现为进行性冻结步态的很可能PSP-PGF[（O1或O2）+A1]、突出表现为帕金森综合征的很可能PSP-P[（O1或O2）+（A2或A3）]和突出表现为额叶症状的很可能PSP-F[（O1或O2）+C2]。可能PSP基本上更加敏感，但特异度稍差，适合描述性流行病学研究和临床诊治，主要包括突出表现为眼球运动障碍的可能PSP孤立的眼球活动障碍型（possible PSP with predominant ocular motor dysfunction，poss.PSP-OM；O1）、表现为RS的可能PSP-RS（O2+P3）、表现为进行性冻结步态的可能PSP-PGF（A1）、突出表现为言语/语言障碍的可能PSP-SL[（O1或O2）+C1]和突出表现为皮质基底节综合征的可能PSP-CBS[（O1或O2）+C3]。本诊断标准的创新之处在于提示PSP概念的引入，其意义类似于快速眼球运动睡眠行为障碍之于帕金森病，轻度认知功能障碍（MCI）之于AD，临床孤立综合征之于多发性硬化，意在早期识别具有向PSP转化可能的现象。主要包括突出表现为眼球运动障碍的提示PSP-OM（O2或O3）、突出表现为姿势不稳的提示PSP伴孤立的姿势不稳（PSP with postural instability，PSP-PI；P1或P2）、表现为RS的提示PSP-RS[O3+（P2或P3）]、突出表现为帕金森综合征的提示PSP-P[（A2或A3）+（O3、P1、P2、C1、C2、CC1、CC2、CC3或CC4）]、突出表现为言语/语言障碍的提示PSP-SL（C1）、突出表现为额叶症状的提示PSP-F[C2+（O3或P3）]和突出表现为皮质基底节综合征的提示PSP-CBS（C3）。

PSP-P早期与帕金森病难以鉴别，生前很难确诊，多数在表现出PSP-RS特征时才被修订诊断为PSP-P。但病程后期很少出现药物诱导的异动症、自主神经功能障碍和视幻觉，可资与帕金森病鉴别。由于在患者生前无法将PSP-CBS和皮质基底节变性（CBD）-CBS区分开，新的MDS-PSP诊断标准将PSP-CBS归于可能PSP，并且归为很可能4R tau蛋白病（CBD或PSP）。同样，由于在患者生前也无法将PSP-SL和CBD-SL区分开，和PSP-CBS意义相似，新的MDS-PSP诊断标准将PSP-SL归于可能PSP，并且归为很可能4R tau蛋白病（CBD或PSP）。由于在没有尸检病理证据的情况下PSP-C的诊断困难，并且与PSP-C相比，共济失调更常提示神经系统退行性疾病，所以该表型并没有被纳入新版MDS-PSP诊断标准中。

该诊断标准最大的两个特点是：（1）更全面：进一步扩展了PSP的临床表型谱，除了中国标准中提到的表型外，还涉及了PSP-SL、PSP-F等其他vPSP，并规范了临床表型的用语；（2）更早期：首次提出了soPSP的概念，有助于PSP的早期发现。soPSP这一诊断名称的应运而生是基于以下原因：（1）近来的临床病理学研究发现了各种vPSP的表型；（2）和PSP-RS相比，这些vPSP的病程较长，且脑内4R tau病理的程度较轻；（3）随病程进展，多数vPSP进展为PSP-RS。soPSP还包括了具有PSP-RS某些临床特征，但还不足以诊断为PSP-RS的患者，例如PSP-OM或PSP-PI。由于定义为出现PSP典型表现前，因此，soPSP必然具有不确定性，未来的特异性PSP生物学标志物有望解决这一问题。因此，现阶段soPSP仅用于疑似PSP病例且临床、实验室和影像学检查排除了其他疾病可能的情况下。识别soPSP的意义在于可以及早启动神经保护性治疗，以推迟或避免发生严重的功能障碍。

三、PSP的诊断标志物

在过去的10年中，神经影像、生物学和神经生理学方面的诊断标志物发展无疑为PSP-RS与其他帕金森综合征的鉴别诊断提供了帮助。中脑和小脑上脚的萎缩有助于鉴别PSP-RS和其他帕金森综合征。一项病理确诊的PSP、多系统萎缩、帕金森病和CBD的队列研究发现，结构性MRI所见的“蜂鸟征”和“牵牛花征”均比临床诊断更特异（100％），但不够敏感（68.4％和50％）。另一项病理确诊的队列研究发现，磁共振帕金森指数对PSP-RS的敏感度和特异度都很好（100％和99.2％-100％），且可从未分类的帕金森综合征中预测PSP-RS的出现和PSP-P的眼动异常。目前血和脑脊液研究发现神经丝轻链是唯一有直接证据支持为PSP生物学标志物的，但这些结果均尚未得到病理学研究的证实。此外，初步数据显示血浆中的tau浓度亦具有潜在临床价值。眼球的垂直扫视速度慢于水平扫视是PSP-RS的重要诊断要点，也是病理确诊的PSP与其他疾病鉴别的特异性体征。视网膜光学相干断层扫描也有望成为PSP的生物学标志物，但还处于研究阶段。在病理确诊的包括各种vPSP的4R-tau患者中，氟代脱氧葡萄糖-PET表现为额叶、尾状核、中脑和丘脑的低代谢。最新出现的tau特异性配体PET成像为在体tau成像及其聚集量化研究提供了可能。例如，18F-AV1451能活跃地结合AD患者NFTs和成对的螺旋排列的含tau的神经丝，从而在体高质量成像，但它在PSP中的效用尚未明确。其他曾被报道的新型选择性结合PSP-tau的配体还有11C PBB3、18FTHK5351等，但现有的临床资料尚不足以评估其效应。

总之，对PSP疾病进程和临床表型谱的研究有助于我们对本病的理解，PSP新的诊断标准的制定，尤其soPSP概念的提出，一些相关诊断标志物的出现将进一步提高PSP的早期诊断能力及诊断的特异度和敏感度水平，从而为将来PSP疾病修饰治疗药物的研发提供可能。PSP目前没有特效的治疗药物。药物对症治疗（例如左旋多巴）对于一些PSP-P和极少数PSP-RS患者具有中等程度的、短时间的疗效，但均不足以改变病程。由于PSP在生化、病理、遗传等方面均与tau蛋白异常强烈关联，开展针对tau的临床治疗试验需求日增。由于tau病理也是AD等神经变性病的核心表现，因此我们有理由相信，PSP新诊断标准和相关诊断标志物的进展将促进PSP相关治疗药物的研发，而新的tau治疗若取得成功，必将推动其他一些更为常见的变性病的治疗药物研发。