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注射用醋酸亮丙瑞林微球使用说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 【药品名称】 通用名称：注射用醋酸亮丙瑞林微球 汉语拼音：Zhusheyong Cusuan Liangbingruilin Weiqiu 英文名称：Leuprorelin Acetate Microspheres for Injection 【成份】 主要组成成份：本品主要组成成份为醋酸亮丙瑞林和辅料乙交酯丙交酯共聚物（25：75）、明胶、D-甘露醇。醋酸亮丙瑞林的化学名称：5-氧代—脯氨酰—组氨酰—色氨酰—丝氨酰—酪氨酰—D-亮氨酰—亮氨酰—L-精氨酰—N-乙基—脯氨酰胺单醋酸盐。助悬剂主要组成成份为D-甘露醇、聚山梨酯80。 化学结构式：
分子式：C59H84N16O12·C2H4O2 分子量：1269.5 【性状】 本品为白色或类白色颗粒或粉末。 【适应症】 （1）子宫内膜异位。 （2）子宫肌瘤。伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等子宫肌瘤，可使肌瘤缩小和/或症状改善。 【规格】 3.75mg（附助悬剂2ml） 【用法用量】 1.子宫内膜异位症：皮下注射。通常情况下，成人每四周一次，每次3.75mg。初次给药应从月经期周期的1～5日开始。 2.子宫肌瘤：皮下注射。通常情况下，成人每四周一次，每次1.88mg。但对于体重过重或子宫明显增大的患者，应注射3.75mg，初次给药应从月经期周期的1～5日开始。 本品注射前，应用本品包装内附加的2ml溶媒将瓶内药物充分混悬，注意混悬时勿起泡沫。 【不良反应】 1. 临床上重要的不良反应 1） 可能出现伴有发烧、咳嗽、呼吸困难、胸部X-射线片异常等的间质性肺炎症状（<0.1%），此时应密切注意患者的状态。如观察到有任何异常，应采取适当的措施，如用肾上腺皮质激素进行治疗等。 2） 由于可能出现过敏症状（<0.1%），故用药前应仔细询问患者的过敏史，用药后要密切观察。如观察到有任何异常，应采取适当的措施。 3） 由于可能出现伴AST（GOT），ALT（GPT）值升高肝功能障碍或黄疸（出现几率未知），应密切观察患者的状态，如果发生这类状况应采取适当的处置。 4） 由于可能引发或加重糖尿病症状（出现几率未知），如果发生这类状况应采取适当的措施。 5） 在患有垂体腺瘤的患者中有发生垂体中风的报道（出现几率未知）。因此，如在第一次给予本药后立即出现头痛、视觉损伤、视野紊乱等症状，应在检查后采取适当的措施，例如外科治疗等。 6） 在用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，由于患者血中的雌激素水平降低而出现更年期综合征样的精神抑郁状态（0.1—<5%），应密切观察患者的状态。 2. 子宫内膜异位症和子宫肌瘤还具有以下不良反应
注）应密切观察
【禁忌】 1.对本制剂成份、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有过敏史者。 2.孕妇或有可能怀孕的妇女，或哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】） 3.有性质不明的、异常的阴道出血者（有可能为恶性疾病） 【注意事项】 1. 与治疗适应症相关的注意事项 在用于治疗子宫肌瘤时，应注意使用本品治疗子宫肌瘤并非根治疗法。因此，原则上该药应作为手术患者前的保守疗法和绝经前的保守治疗。在使用本药的初期，未能观察到对下腹痛及腰痛有作用时，应考虑适当的对症疗法。 2. 与用法用量相关的注意事项 1） 对用于所有适应症的共同注意事项： 因为本品是作用持续4周的缓释制剂，若给药间隔超过4周，由于药物对垂体-性腺系统的刺激作用可导致血清性激素水平再度升高，引起临床症状的一过性加重。因此，必须遵守每4周1次的给药方法。 2） 对用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤的注意事项： （1）、一般在增加用药的剂量时，有不良反应出现几率增高的倾向。因此，在决定给药剂量时，应注意体重和子宫肌瘤大小的程度。 （2）、开始治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第1—5日开始。治疗期间，必须指导患者使用非激素性避孕。 （3）、由于本品的雌激素降低作用可发生骨质的损失，因此，用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，使用本药的时间原则上不应超过6个月（使用超过6个月的安全性尚未确立）。在必须长期用药或再次使用时，应慎重用药，并尽可能做骨质检查。 3.慎重用药 对于下述情况，应慎重使用本品： 1） 对含有明胶的药物或含有明胶的食物有过敏史者，例如出现休克和过敏性症状（如荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等）。但是，当过敏症状明显是由明胶引起时，不应使用本药（请参见4.“特别注意事项”）。 2） 在用本药治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，对于粘膜下肌瘤患者，其出血症状可能会加重（请参见4.“特别注意事项”）。 4.特别注意事项 1）对本品所有适应症共同的特别注意事项： 本品含有精制明胶作为增加粘度的赋形剂。已有给予含有明胶的制剂后出现休克、过敏性症状的报告（如荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等）。因此用药前应仔细询问患者对明胶的过敏史，用药后要密切观察。 2）在用本品治疗子宫内膜异位症时的特别注意事项： （1）、使用本品时，应注意区分子宫内膜异位症和相似的疾病（例如恶性肿瘤等）。如果在使用本药的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。 （2）、在首次给药的初期，本药作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用可引起血清雌激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种一过性作用通常会在继续用药的过程中消失。 （3）、有时会出现类似围绝经期综合症的抑郁状态，故应对患者的精神状态进行密切的观察（请参见【不良反应】）。 3）在使用本品治疗子宫肌瘤时时特别注意事项： （1）、使用本品时，应仔细区分子宫肌瘤和相似疾病（例如恶性肿瘤等）。如果在使用本药的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。 （2）、用于治疗粘膜下肌瘤时，出血症状可能会加重，因此，应对患者的情况进行密切的临床观察，如发现任何异常，应采取适当的措施。另外，应告诉患者如果一旦有出血症状加重的情况，要及时与负责医生联系。 （3）、在首次给药的初期，由于本药作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用可引起血清雌激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种一过性作用通常会在继续用药的过程中消失。 （4）、有时出现类似围绝经期综合症的抑郁状态，故应对患者的精神状态进行密切的观察（请参见【不良反应】）。 5.使用时的注意事项 1）给药途径 本药只作为皮下注射用（静脉注射可能会引起血栓形成）。 2）给药方法 （1）、请使用7号或更粗的注射针头。 （2）、皮下注射时注意下列几点： ①注射部位应选择上臂、腹部或臀部不同的部位。 ②每次注射时应改变注射部位，不得在同一部位重复注射。 ③避免注射针头刺入血管内。 ④注射后不得按摩注射部位。 （3）、配制 ①临用时配制，混悬后立即使用。 ②在混悬液中发现有沉积物，要轻轻振荡使颗粒再度混悬均匀后使用，在振荡时要避免形成泡沫。 6.其它注意事项 1）对于本药所有适应症须共同注意的事项 有报告称，在大鼠的动物实验中，以醋酸亮丙瑞林0.8、3.6、16mg/kg/4周皮下注射一次，其给药一年，或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射0.6、1.5、4mg/kg/日，同样给药两年，发现有良性垂体腺瘤的发生。 2）对于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时的注意事项 已有因使用本品引起静脉血栓症及肺栓塞症的报告。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇、可能怀孕的妇女或哺乳妇女不应使用本药（已有LH-RH衍生物导致流产的报告。在本药的动物实验研究中，观察到胎儿死亡率增加和胎儿体重减轻（大鼠和兔），而且胎儿骨骼形成异常有增加的趋势（兔）。在大鼠中还观察到醋酸亮丙瑞林可进入母乳转运）。
【儿童用药】 不适用。 【老年用药】 不适用。 【药物相互作用】 在治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，当本品与下列药物配伍使用时，应谨慎用药：
【药理毒理】 尚缺乏本品药物过量的研究资料。 【药理毒理】 药理作用 1. 对垂体-性腺体系统的抑制作用 重复给予大剂量的促黄体生成释放激素（LH-RH）或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。本药还可进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成（慢性作用）。醋酸亮丙瑞林的促黄体生成激素（LH）释放活性约为LH-RH的100倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH衍生物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。此外，注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球是一种缓释制剂，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有效的垂体-性腺系统的抑制作用。 2. 对性激素浓度的抑制作用 对子宫内膜异位症和子宫肌瘤患者，每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，可使血清中的雌二醇水平下降到接近绝经期的水平。因此本药有卵巢功能抑制作用，可抑制机体正常的排卵功能，并可使月经停止。 毒理研究 1. 小鼠和大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林的LD50均大于100mg/kg，口服给药未测出LD50；大剂量醋酸亮丙瑞林可引起大鼠呼吸困难、活动减少。 2. 醋酸亮丙瑞林微球注射到大鼠的脑深处，未观察到脑组织坏死和神经系统方面的毒性反应。 3. 大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林0.6—4mg/kg，连续给药24周，观察致癌性，结果出现垂体良性增加，良性垂体腺瘤。雌性大鼠胰岛细胞腺瘤明显增加，雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤也明显增加。 4. 在细菌和哺乳动物进行突变试验，未见有致突变作用。 5. 怀孕后家兔给予醋酸亮丙瑞林0.24、2.4、24μg/kg（相当人剂量的1/300至1/3）结果见家兔胎儿发育异常，2.4、24μg/kg剂量组的家兔胎儿死亡率增加和体重降低，怀孕大鼠给予醋酸亮丙瑞林后，24μg/kg剂量组大鼠也出现死亡率增加和体重降低现象。 【药代动力学】 以下数据来自国外研究： 吸收 根据一项通过健康女性志愿者的药物动力学研究，单次肌肉注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg后4小时血浆药物浓度达到峰值，其峰浓度范围为4.6—10.2ng/ml，但在研究中未能对原型醋酸亮丙瑞林和它的无活性代谢产物加以区分。此后在2天之内，药物的血浆浓度开始稳定在0.30ng/ml，这一稳态血药浓度可相对稳定的维持4—5周。 分布 根据一项通过健康男性志愿者的研究，静脉注射时，药物的平均稳态分布容积为27L，体外试验表明，药物与人血浆蛋白的结合范围为43—49%。 代谢 在健康男性志愿者的研究显示，用1ml bolus的药物静脉注射，药物的平均系统清除率为7.6L/h，最终消除的半衰期接近3小时，符合二室模型。 在大鼠和狗的研究表明，给动物投入14C标记的亮丙瑞林，药物被代谢降解为一些无活性的多肽片段，包括五肽（代谢物1）、三肽（代谢物2和3）和二肽（代谢物4）。这些多肽片段也将进一步降解。五肽是药物主要的代谢产物。 在对5例前列腺癌病人的研究中，药物主要代谢产物五肽（M-1）的血浆浓度在给药后2-6小时达到最大浓度，为其源药血浆浓度的6%，给药一周后，五肽（M-1）的平均血浆浓度可接近源药物浓度的20%。 排泄 在三例病人的研究中显示，注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75mg，至少5%以原型和代谢产物1（M-1）的形式从尿中排泄。 子宫内膜异位症 在一项对77例子宫内膜异位症患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg或1.88mg，每4周1次共6次测定血药浓度的研究中，原型药物及其代谢物M-Ⅰ（酪-D-亮-亮-精-脯氨酰胺乙基）的血药浓度没有显示蓄积作用。皮下注射醋酸亮丙瑞林微球3.75mg，每四周1次共6次，在首次给药后24小时药物和第6次给药后24小时，尿中原型药物及其代谢物M-Ⅰ的排泄率（%）见下表：
数字表示尿中排出率（%），括号内数字表示患者数。
子宫肌瘤 子宫肌瘤患者的药代动力学与子宫内膜异位症的药代动力学相同，子宫肌瘤和子宫内膜异位症都是雌激素依赖性疾病，二者几乎发生在相同的年龄段。 特殊人群 对于有肝脏和肾脏疾病的病人，没有做过药物代谢动力学研究。 【贮藏】 密封、凉暗处（避光并不超过20℃）保存。 【包装】 管制瓶，1瓶/盒。每瓶另附助悬剂一支（2ml），安瓿包装。 【有效期】 18个月。 【执行标准】 YBH07712009 【有效期】 国药准字H20093852 【生产企业】 企业名称：上海丽珠制药有限公司 生产地址：上海市浦东金桥出口加工区桂桥路1150号 邮政编码：201206 |
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