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目前非小细胞肺癌脑转移的治疗方法主要包括手术、放疗、化疗、等。 单纯手术切除脑转移病灶可有效缓解肿瘤压迫，但术后颅内局部复发率较高；放疗可显著延长患者生存期，但患者往往难以忍受放疗相关的并发症或不良反应；而大多数化疗药物无法通过血脑屏障进入肿瘤组织（入脑效果 差），因此限制了全身化疗对非小细胞肺癌脑转移患者的治疗效果。 由于预后不良和治疗方案选择有限，亟需开发新的有效药物和治疗策略。 基因突变对应的靶向治疗已经为肺癌患者带来了深远获益，包括预防或延迟脑转移的发生。靶向治疗和免疫治疗针对癌基因驱动的肺癌和脑转移患者显示出了不错的前景，并且与新型放疗技术相结合，正在推动非小细胞肺癌脑转移的治疗和预后的快速发展。 脑部是肺癌常见的转移部位。研究表明24.4％的EGFR突变和23.8％的ALK重排肺癌患者中首次诊断时即存在脑转移！ 脑转移瘤3年累计发病率为EGFR突变患者为46.7％，ALK重排肺癌患者为58.4％。 使用对应的靶向治疗已经在转移性非小细胞肺癌中产生了较高的治疗效果，并且在一线治疗中改善了无进展生存期。与放射疗法联合用于治疗脑转移的系统方案有可能减少脑转移治疗的相关毒性，同时延长寿命。 EGFR突变的肺癌 在第一代靶向药物中，厄洛替尼的入脑效果（渗透率为2.8％至5.1％）比阿法替尼（脑渗透浓度<> 尽管阿法替尼已被FDA批准可一线治疗EGFR突变患者，但在一代靶向药耐药后再使用阿法替尼治疗的疗效不尽如人意。osimertinib是万众瞩目的肺癌第三代EGFR突变抑制剂，用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 临床前证据显示：（以小鼠为试验对象） （1）Osimertinib在脑组织中浓度的比血浆中高5至25倍，显示出入脑效果比其他EGFR靶向药的效果更好。 （2）对于EGFR敏感突变肺癌脑转移模型中，显示出强大的肿瘤抑制作用，不仅可克服一代TKI耐药的问题，在耐药后出现脑膜转移治疗方面也有一定优势。 Osimertinib BLOOM I期试验更新结果显示： 无论患者的T790M状态如何，osimertinib均可导致MRI信号强度变化，提示脑转移病灶缩小。 III期AURA3研究显示： （1）患者使用osimertinib的无疾病进展期比化疗高了一倍（11.7 vs 5.6个月），治疗脑转有效率达到70%，而化疗组只有31%。 （2）相比一代EGFR靶向药，osimertinib有更好的穿透血脑屏障的能力，能够有效控制脑转患者的疾病进展。 目前还正在开发的其他化合物，包括ASP8273，PF-7775，EGF816和HM61713在脑转移患者中的正式数据仍然需要等待。 所谓脉冲式给药，也称为策略性用药，即短时间内大剂量用药。主要是通过增加给药浓度来提高脑脊液中的血药浓度最终控制脑转移肿瘤。 埃罗替尼（erlotinib）是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，主要用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌二线或三线治疗。在小规模的回顾性系列研究中，高剂量埃罗替尼以“脉冲式”给药方式（每周1,500 mg）试图在EGFR突变型肺癌的软脑膜转移患者中获得更高的CSF药物浓度和部分缓解。 在一项研究中，这种方法使9名患者中有6名患者出现脑转移病灶部分缓解； 然而在另一项研究中，10名患者中只有1名以相同策略出现部分缓解，并报告了1.7个月的中位总生存期（OS）。 另一项研究发现在脑膜瘤患者中出现了与后者相似的结果，高剂量EGFR TKI导致10例患者中有3例（30％）出现客观缓解。 在34名肺癌脑转移患者的一线治疗中，所有患者均接受脉冲式厄洛替尼治疗。在阶段I剂量递增研究中，发现第1天和第2天的最大耐受剂量为1,200mg，每周3至7天；由于中枢神经系统转移，没有患者退出研究，27名可评估患者中有22名（81％）具有全身性部分缓解。 迄今为止，还没有系统地比较脉冲式给药和标准给药之间差异的随机化试验，脉冲疗法是一种尝试，希望将来有更多的数据支持。 大量研究表明，阻断EGFR表达的靶向抑制剂能够增加肿瘤细胞的放射敏感性，提高放射治疗的疗效，其机制可能与抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、干扰细胞周期分布、延长DNA的损伤修复有关。 多年来全脑放疗一直是多发非小细胞肺癌脑转移的主要局部治疗措施之一。在未选择的II期研究中，全脑放疗联合标准剂量厄洛替尼患者耐受良好，缓解率为86％。 立体定向放疗已经成为治疗脑转移瘤的一线选择，它既可用于全脑放疗后效果的提高，也可作为独立的治疗方案。 目前正在努力开发能特异性穿透血脑屏障的EGFR抑制剂。对新型EGFR突变靶向药物AZD3759的研究表明，它具有较高的入脑效果，并且不受外排转运蛋白的影响。动物脑转移模型已经证实了该靶向药物显著的抗肿瘤作用。在AZD3759 I期临床试验中，脑转移患者中有63％（19名患者中有12名）达到了颅内缓解，50％（20名患者中有10名患者）达到了颅外缓解。尚不清楚AZD3759的入脑效果与osimertinib的入脑效果比较结果如何。 ALK重排的肺癌 ALK融合基因发生于3%-7%的非小细胞肺癌患者。临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。 然而，几项前瞻性研究显示，克唑替尼一线PFS是10.2月-11.1月，约40%患者发生耐药时以脑部进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳。并促使了第二、三代ALK抑制剂的发展与超越：Alectinib及Ceritinib已得到FDA批准的，而二代Brigatinib及三代lorlatinib正处于临床研究阶段。 Ceritinib是二代ALK-TKI，在体内试验中可通过血脑屏障，且在克唑替尼耐药患者中仍具有临床疗效。 在II期ASCEND-2试验中，6例脑受累患者中有5例患者脑转缓解率为80.0％。据报道，恶心，腹泻和呕吐是最常见的不良事件。另一项II期研究（ASCEND-3）在13名基线可测量脑受累的患者中，颅内缓解率为61.5%。 此外Ceritinib治疗ALK重排的颅内转移性疾病和软脑膜疾病的第二阶段研究（ASCEND-7）正在进行中，在这项研究中，脑脊液样本将进行评估，以进一步调查此药的颅内渗透情况。 与crizotinib相比，alectinib的药代动力学的临床前研究显示拥有极好的脑部渗透性。 试验结果表明： Alectinib在治疗脑转移疗效方面优于克唑替尼，试验中，治疗前已存在脑转移的患者： （1）使用克唑替尼治疗后，脑部病灶的客观缓解率为40%； （2）而使用Alectinib治疗后，脑部病灶的客观缓解率高达78.6%！ 对于脑部病灶的治疗，Alectinib明显优于克唑替尼！ 并且疾病进展风险较克唑替尼足足下降了60％！原有脑转移病灶的进展风险更是下降超过80%！ 在一线和二线治疗非小细胞肺癌中加入alectinib的患者，超过95％的患者在1年内不会发生脑转移！脑转移的发生风险降低了86％。 在初始I/II期试验中，53%患者可测量的≥10mm脑转移灶获得颅内病灶的客观缓解；脑部疾病控制率为87%。在颅内缓解的患者(n=19)中，中位缓解持续时间为18.9个月。 在II期ALTA试验中，brigatinib继续在基线脑转移的ALK重排阳性患者中显示出强大的颅内有效性。脑转移灶可测量的患者经brigatinib 180毫克给药方案治疗后，三分之二获得颅内缓解，中位颅内缓解持续时间达16.6个月。 Lorlatinib是多靶点的ALK和ROS1抑制剂，为第三代ALK抑制剂正处于临床研究阶段，相比现有的ALK抑制剂，其潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好。 FDA已经授予Lorlatinib突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。 美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南建议，对于无症状脑转移非小细胞患者应单独使用ALK抑制剂治疗。克唑替尼联合放疗副作用的相关数据甚少。因此因颅内病变应用克唑替尼的患者放疗前必须停药至少1天，一般联合治疗可增加疾病控制率且毒性可接受。 有症状的患者应考虑手术治疗±放疗，其次是ALK抑制剂。具有较小转移灶的患者建议立体定向治疗以避免全脑导致的认知能力下降。考虑到脑转移的频率，ALK阳性患者也可能从间隔时间较短的MRI（磁共振成像）监测中受益。 免疫检查点抑制剂目前被批准用于很多可能转移至脑部的恶性肿瘤，包括黑素瘤，肾细胞癌和非小细胞肺癌。免疫治疗药物对于非小细胞肺癌患者的疗效已在临床上初步显现,但对于肺癌脑转移的患者使用免疫治疗的有效率有多大一直处于模糊状态。 有研究表明，脑转移瘤中肿瘤浸润淋巴细胞的密度与肿瘤患者的OS呈现相关性。 在nivolumab治疗鳞状NSCLC（CheckMate 063）的II期临床试验中，有4例脑转移患者入选，其中2例可评价，两者在CNS病变中均有反应。 CheckMate 012是nivolumab在晚期非小细胞肺癌中正在进行的一项试验，其中包含评估未经治疗的无症状脑转移患者的安全性和耐受性。 放疗可以导致癌细胞坏死，集中释放大量抗原，吸引免疫细胞趋化到肿瘤部位杀伤癌细胞；而免疫治疗通过促进抗原呈递、减少肿瘤微环境中的免疫抑制因素而增强肿瘤特异性免疫效应，两者结合使用可以进一步增强肿瘤特异性免疫效应，目前已有大量相关临床研究报道。 放疗的“远隔效应”即不仅仅是放疗照射野内的肿瘤会出现缓解，远离照射野的肿瘤也会出现缓解。放疗联合免疫治疗可以提高“远隔效应”发生率。 目前放疗联合免疫治疗主要从两个方向着手，一是促进肿瘤抗原识别和呈递，主要是利用GM-CSF、FLT3配体、TOLL样受体激动剂促进树突状细胞成熟、增殖；二是消除肿瘤微环境中的免疫抑制因素，主要是利用免疫拮抗点抑制剂，如CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂。此外还有利用免TGFβ抑制剂。相关临床研究正在开展。 新药和新技术的结合正在改变我们治疗肺癌脑转移的方式。正在进行的每一步研究和探索都有可能对脑转移患者的临床治疗产生积极的影响。 参考文献： Systemic Treatment Options for Brain Metastases from Non–Small-Cell Lung Cancer.cancernetwork.com.2018. |
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