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重症行者翻译组 山东聊城二院重症医学科 王停停 孙甲君 综述目的 回顾严重皮肤及软组织感染(SSTIS)治疗的显著特征，包括中毒性休克综合征、肌坏死/气性坏疽以及坏死性筋膜炎。 最新发现 对于严重SSTIs，其初期治疗须包括加强监护、控制感染灶、应用广谱抗菌素。关注快速诊断试验 越来越受到关注，以帮助SSTIs抗生素的选择与降阶治疗。另外，临床预测评分已显示出有助于筛选出那些不需要直接抗 MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)治疗的患者。 免疫状态对某些SSTIs的临床预后很重要, 但并不是全部。 在最近的文献中，关于静脉注射免疫球蛋白的益处仍存在争议。 总结 严重SSTIs是常见的，它的治疗复杂性是由于其常见病原体和抗菌药物耐药谱的区域差异，以及宿主免疫反应的变化。 本文重点讨论严重SSTIs的特殊治疗，包括外科会诊和控制感染灶的作用。本文还介绍了免疫受损宿主SSTIs的独特特征。  要点 @严重SSTI早期需要重症监护、控制感染灶和广谱抗菌药物。 @静脉注射免疫球蛋白在中毒性休克综合征中的应用仍有争议，但可考虑用于重症病例。 @对于坏死性SSTIs，外科会诊很重要。 @影像学检查不能排除坏死性感染，不应因此而延迟手术治疗。 @当达到临床稳定时，以病原体为导向的目标治疗和抗菌药物降阶梯应该是严重SSTI治疗的目标。 介绍 在美国, 皮肤和软组织感染（SSTIs）是患者寻求住院和门诊治疗的一个常见原因，每年有1400多万人次的门诊病人以及将近90万的住院病人。SSTIs的病原菌分离受现有诊断技术的限制，并且受宿主和地理因素的影响，这使得经验性抗菌药物的选择变得复杂。 尽管经验治疗存在困难，严重SSTIs患者通过手术清创来控制感染灶是必不可少的。 本综述总结了严重SSTIs治疗的显著特征。 软组织感染严重程度的定义 SSTI严重程度与受累皮肤组织的深度关系不大，尽管在严重程度评分系统上还没有达成一致。本综述将中毒性休克综合征（TSS）、坏死性筋膜炎或气性坏疽/肌坏死界定为严重SSTI。此外，任何符合严重脓毒症或脓毒性休克标准或快速序贯器官功能衰竭评分（qSOFA）≥2分的SSTI患者亦被认定为严重SSTI。表1列举了严重SSTI的一些常见病原体、及其特点和推荐的抗菌药物。  各种类型的严重软组织感染 对所有SSTIs来说，免疫状况、暴露史(动物、水、创伤)和旅行史(尤其是多重耐药菌感染发生率高的地区)对经验性抗菌药物选择都是重要的。严重化脓性SSTIs、蜂窝织炎或手术部位感染患者应接受广谱抗生素治疗[包括抗MRSA抗生素，当存在高风险时]，并且合适时控制感染灶。 中毒性休克综合征（TSS） TSS是一种暴发性感染，通常由金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌引起，尽管类似症候群亦可见于B族、C族、G族链球菌和梭菌属。 葡萄球菌中毒性休克综合征(SaTSS)的年发病率为0.5/10万，而链球菌中毒性休克综合征(SeTSS)的年发病率为0.4/10万，尽管地区间发病率可能有所不同。月经期SaTSS死亡率小于5%，非月经期SaTSS死亡率为5-22%，SeTSS死亡率为30-70%。梭状芽胞杆菌中毒性休克罕见且其发病率不详。 当怀疑TSS时，经验性治疗必须覆盖耐药菌。基于回顾性研究和体外数据的专家意见强调万古霉素和克林霉素连用或单用利奈唑胺作为可能的治疗方案。萘夫西林或苯唑西林是甲氧西林敏感的SaTSS的良好选择，但必须与克林霉素联合应用，因为单用萘夫西林会增加毒素产生。 克林霉素或利奈唑胺在治疗中是必要的，因为它们降低了SaTSS 和SeTSS中超级抗原的产生。当获得药敏结果时，抗生素应该降级，同时还需包括一种能抑制毒素产生的药物，直到临床稳定为止。治疗梭菌TSS应使用克林霉素和青霉素，尽管指导该综合征治疗方面的数据有限。 静脉输注免疫球蛋白(IVIG)非特异性结合和灭活超级抗原，限制TSS中的细胞因子风暴，但其临床益处仍有争议。征集IVIG的随机对照研究（RCT）是困难的，因为TSS发生率太低。 一项研究发现应用IVIG或克林霉素治疗SeTSS可明显改善患者死亡率。IVIG在SaTSS中研究较少，尽管在一项研究中五例确诊病例接受IVIG治疗均成功治愈。 在一项混合细菌感染引起的坏死性SSTI研究中，IVIG并没有改善死亡率或功能预后，但是仅大约三分之一为化脓性链球菌或金黄色葡萄球菌感染。 此外，在最近一项有关坏死性筋膜炎和休克患者进行的倾向评分匹配分析中，IVIG的使用是罕见的，但与改善预后无关,无论病原体如何。基于目前的混合证据，在TSS患者中可以考虑应用IVIG，但其获益尚不清楚，且其具体剂量方案还没有得到很好的研究（图1）。  坏死性软组织感染：气性坏疽/肌坏死和坏死性筋膜炎 坏死性SSTIs治疗困难，需要积极手术清创、广谱抗菌药物及重症监护。 表2和图1显示了与坏死性感染可能性增加的相关因素和推荐的治疗流程。 感染灶控制是最重要的，通常需要一系列外科清创手术。清创术的频次和次数因人而异，但通常每24至48h进行一次，直到没有坏死的迹象。 每天应更换伤口敷料以寻找需要反复清创的持续感染(例如，大疱，失活组织，蔓延的红斑)。重症监护需求增加或实验室检查提示感染恶化（例如进行性肾功能衰竭、白细胞增多进展、乳酸升高 ），应及时讨论进行反复清创。 外科手术控制感染是特别重要的，因为抗菌药物扩散到感染组织是有限的，这是由于明显的组织水肿、坏死、炎症和穿透性血管内血栓形成导致。 气性坏疽/肌坏死 气性坏疽或肌坏死是由梭状芽胞杆菌属引起的，应手术治疗，同时在等待培养结果时给予广谱抗生素治疗(表1)。 污泥（双酶）梭状芽胞杆菌感染尽管罕见但亦值得注意，因其可导致中毒性休克样综合症，尤其近期分娩或流产患者。 梭状芽胞杆菌感染导致的TSS与SeTSS或SaTSS在病理生理上不同，这使得IVIG的 益处不确定。 坏死性筋膜炎 坏死性筋膜炎是一种罕见且累及深筋膜的SSTI（图2）。坏死性筋膜炎的发生率因区域不同而有很大差异(0.18-15.5/10万)，并随着时间推移而有增加趋势。尽管坏死性筋膜炎患者的病情严重程度高于蜂窝织炎患者，但最近的一项研究发现，蜂窝织炎和坏死性筋膜炎患者住院死亡率和90天死亡率相似，大概是由于蜂窝织炎患者有着更高的并发症负担。然而，这一研究因其病例数少而不足以发现两组间的病死率差异。 I型坏死性筋膜炎由多种细菌引起，包括需氧菌和厌氧菌。II型坏死性筋膜炎典型地由化脓性链球菌引起的，但金黄色葡萄球菌引起者亦属此类。 坏死性筋膜炎可由多种少见病原体引起，因此临床医师应清醒地认识到，外科清创配合细菌培养并应用广谱抗菌药物作为一线治疗是至关重要的。 虽然经典教材提示坏死性筋膜炎患者疼痛感觉与体格检查发现不成比例，但重要的是要记住表浅神经亦可能发生坏死，导致受累区域的麻木。 由于体格检查发现的多样性以及影像学的低敏感性，临床中需高度警惕坏死性SSTI的诊断。影像学发现不能完全排除坏死性筋膜炎并可导致外科干预延迟、预后不良。然而，对临床稳定病人，MRI在区别坏死和非坏死性感染是有用的。 坏死性筋膜炎主要发生于下肢且易感因素如糖尿病和外周血管病变也支持这一发病部位。由于相对少见及病原学的异质性，至今尚无临床试验来指导治疗的疗程。基于专家意见，最近指南建议目标性抗生素治疗至少应在临床稳定且不需外科干预48－72小时后停用。   外科干预 对所有SSTIs患者，一经确诊即应按照既定流程给予复苏处理。 控制感染灶是至关重要的，包括外科清创、去除侵入性装置，对月经期TSS须进行阴道检查。就诊后，首次外科干预的延迟会增加病死率。在一项包括SSTIs的严重脓毒症及脓毒性休克复合队列研究中，感染灶控制可降低病死率，尽管需控制感染灶的病人严重程度更高。 在反复清创的同时，负压封闭创面将有助于创面愈合。 对累及会阴及其他可能引起粪便污染部位的坏死性感染，可能需要临时结肠造瘘来帮助创面愈合。下肢坏死性筋膜炎的截肢率为15－72%不等，且糖尿病是截肢的强危险因子。尽管截肢具有潜在保存生命的益处，但重点要意识到相对于其他因素，截肢将带来病人出院后严重功能受限。 高压氧治疗 由于获益证据不足、缺乏随机对照试验及高压氧舱不一定每个医院均具备，高压氧治疗坏死性SSTI仍存在争议。 在缺乏随机对照试验及设计良好倾向性评分分析的情况下，我们无法做出支持或反对高压氧辅助治疗坏死性SSTI的推荐意见。对装备有高压氧舱的医疗中心，可以考虑其应用，但不应替代或延迟外科及抗生素治疗（图1）。  抗菌药物应用策略 作为一般原则，所有严重SSTI均应经验性使用针对典型病原菌尤其是MRSA、耐药G－杆菌及厌氧菌的抗菌药物（表1和表3）。对分离到的病原菌，如果经验性抗菌药物选择正确，复杂SSTI病人会很快趋于临床稳定。由于细菌耐药谱各地差异较大， 当经验性选择抗菌药物时必须充分考虑本地的细菌耐药情况。在一些MRSA发病率较低的地区如北欧，对于低风险MRSA感染患者，经验性选择抗菌药物时不需覆盖MRSA则是明智的。MRSA风险评估工具在SSTIs患者中的应用已初见成效，但尚需更多的数据资料进一步证实才能常规使用这些工具，以决定是否覆盖MRSA。 抗生素治疗应依据临床症状改善、培养出的病原菌以及快速诊断试验结果（如可获得）进行降阶梯。虽然SSTIｓ感染的快速诊断试验是一相对新兴领域，但一些数据资料显示其可增加抗菌药物选择正确性并能增加抗生素降阶比率。 抗菌药物的具体选择 达巴万星和奥利万星属长效半合成脂糖肽类抗生素，已获准广泛用于G＋菌感染。然而能否推荐用于严重SSTI䎩感染患者，尚需进一步研究。 达托霉素禁忌用于坏死性筋膜炎伴肌酸激酶水平升高患者。MRSA是SSTIｓ感染最常见的病原菌之一且重症患者菌血症发生率较高，因此应慎重选择奈唑胺，有研究显示其应用于MRSA菌血症且APACHIII评分≥14患者预后不良。对各种程度SSTI感染，研究显示特地唑胺疗效并不亚于利奈唑胺，但没有理由相信在MRSA菌血症患者特地唑胺比利奈唑胺更有效，因此对于其经验性选择仍存在争议。与现有SSTI治疗药物比较，特拉万星中毒发生率较高，因此当有其他药物可选时不推荐其应用。尽管替甲环素已获准用于SSTI感染，但其与重症患者不良预后相关。替甲环素也是耐药菌感染患者治疗失败的危险因素。因此，我们推荐当有其他药物可选时不推荐其应用。 治疗展望 在SSTI感染药物选择上，已有一些有希望的新药，如德拉沙星（delafloxacin）和omada-cycline（一种新型氨甲基环素类抗生素），他们的应用将在其他的文章中另行讨论。SSTIｓ感染的非传统疗法，如抗葡萄球菌α毒素抗体，在最近的动物试验中已显示出一定疗效，但尚未在人类应用。 特殊问题 SSTI感染的非常见原因，未列入本综述讨论范围，由于大多数病因罕见且一般病情较轻。最近本专题的其他综述文章将提供更多信息。 免疫抑制宿主 免疫会改变SSTI患者的体检发现、病原菌推断、诊断及治疗计划。免疫缺陷宿主皮肤病学表现的鉴别诊断包括非感染性原因和更大范围的感染性疾病如侵袭性真菌感染、分支杆菌感染及寄生虫感染。鉴于更广泛的鉴别诊断及潜在更大可能失代偿，免疫缺陷宿主须及早请皮肤科医师会诊。皮肤科医师会诊可提高危重病人皮肤异常表现的诊断准确性并可减少抗菌药物应用。很多皮肤病和感染类似，皮肤病专家对区别二者是有帮助的。 所有重症免疫功能不全病人均须进行全面彻底的皮肤检查，因免疫抑制易于掩盖SSTIｓ患者的皮肤表现。免疫抑制患者更可能出现病原菌的皮肤播散。一项最近研究显示，与免疫功能正常患者相比，免疫功能不全病人感染化脓性链球菌更有可能发生坏死性筋膜炎、感染性休克和死亡。相反，在一项金黄色葡萄球菌感染的队列研究中，其中一部分为SSTIｓ患者，免疫功能不全却不是死亡的危险因素。 可能的话，严重感染患者须考虑停用免疫抑制剂或减量使用。对粒缺发热患者，应用多国癌症支持治疗协会评分评估并发症发生率是有帮助的。即将进行手术的粒缺患者需考虑的因素包括粒缺可能的持续时间及感染的严重程度。粒缺持续时间越短，越有可能从外科干预中获益并康复。对粒缺患者发生坏死性筋膜炎的研究较少，其治疗应该个体化。 结论 患者表现轻重不一，重者需加强监护治疗。 临床医师应熟知需外科清创的SSTI患者的各种表现，以免外科干预延迟而导致不良预后。积极控制感染灶并使用广谱抗生素对所有严重SSTI患者都是必不可少的，经验性抗生素选择须参考患者的危险因素、当地细菌耐药谱，如可能的话，还须参考快速诊断试验结果。 重症行者翻译组作品 |
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