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金黄色葡萄球菌依据药物敏感程度通常分为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。 如今，万古霉素依然为治疗耐药葡萄球菌感染的首选方案。而六十多年以来，金黄色葡萄球菌最小抑制浓度（MIC）呈逐年上升趋势。 本文将重点介绍新型药物治疗葡萄球菌感染的进展，总结万古霉素替代治疗的新策略以及与万古霉素之间的疗效比较。 除万古霉素外，其他八种半合成青霉素和头孢菌素有：头孢洛林、达托霉素、磷霉素、利奈唑胺、奥利万星/达巴万星，替拉万星和替加环素，目前均可作为万古霉素替代治疗的抗菌药物。即使有诸多替代药物、有肾毒性或耳毒性的风险，其依然为社区/医院疑似葡萄球菌所致严重SSTI和侵袭性感染的首选方案。 磺胺甲噁唑-甲氧苄啶（TMP-SMZ）为传统的抗菌药物，一项随机对照研究评估了TMP-SMZ在葡萄球菌感染所致脓肿患者中的疗效，方案设计为：脓肿引流后给予7天TMP-SMZ/安慰剂治疗，14-21天进行疗效评价。引流后第3-4天、8-10天、14-21天持续发热伴局部红肿者定义为治疗失败；治疗失败者停用TMP-SMZ/安慰剂，必要时再次引流。该研究共入选患者1265例，其中1247例接受治疗。最终安慰剂组共纳入607例，随访509例；治疗组纳入606例，随访504例。TMP-SMZ组总体治愈率为80.5%，安慰剂组（单纯引流组）为73.6%。以21天为评估终点，则治疗组临床治愈率为92.9%（487/524），安慰剂组为85.7%（457/533），两组数据存在统计学差异。两组患者不良事件发生率相似，未发生艰难梭菌相关性腹泻。研究结果表明，治疗TMP-SMZ敏感的金黄色葡萄球菌时，TMP-SMZ可作为β-内酰胺类药物的替代方案。 虽然该研究结果显示抗菌药物治疗皮肤脓肿存在优势，但仍有近3/4未予抗菌药物干预的脓肿患者临床症状可改善。研究不足之处在于并非所有患者能明确病原菌为金黄色葡萄球菌，每组仅有约63%的患者分离出MRSA或MSSA。因此，对于皮肤脓肿引流的患者，引流后加用抗菌药物干预其治愈率可能超过90%。 头孢洛林为头孢菌素类抗菌药，具有抗MRSA的活性。近十年的研究证实头孢洛林能够治疗MRSA，作用机制之一是头孢洛林通过与青霉素结合蛋白2a（PBP-2a）结合抑制肽聚糖转肽从而具有MRSA杀菌活性。干预治疗3天时头孢洛林有效率为74.0%（296/400），而万古霉素为66.2%（263/397）。 达托霉素由于其活性可被肺表面活性物质抑制，因而不建议用于葡萄球菌感染所致肺炎的治疗。一项针对SAB的研究显示，达托霉素治疗SAB的预后不劣于万古霉素，但两种药物对SAB有效率均不高。治疗期间一旦出现临床无反应或肾毒性等问题时，达托霉素可能将替代万古霉素。一项对照研究显示，达托霉素治疗MRSA菌血症的疗效优于万古霉素。治疗SAB和严重侵袭性感染时，达托霉素剂量可增加至6 mg/kg/d以上。 在美国，磷霉素主要用于尿路感染的短期治疗，其具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌的活性亦较好。由于其在肾脏中浓度高、在组织脏器中浓度低，故多与其他抗葡萄球菌药物联用，不建议用于葡萄球菌感染深部组织的单药治疗。 对于中重度葡萄球菌感染，尤其是SSTI及MRSA所致肺炎，利奈唑胺是替代万古霉素的方案。一项回顾性研究通过总结2011-2015年3031株金黄色葡萄球菌药敏结果发现，99.9%以上的菌株对利奈唑胺敏感。利奈唑胺同时也是治疗严重非内皮的葡萄球菌感染替代万古霉素的一个主要药物。 特地唑胺为2014年上市的利奈唑胺类似物，有口服及静脉制剂，与利奈唑胺相似，偶见血小板减少症、神经系统病变等不良反应。 达巴万星为脂质肽类抗菌药物，半衰期极长，治疗葡萄球菌感染时可每周用药一次，但价格不菲。达巴万星和奥利万星的葡萄球菌MIC值均较低，包括异质性MRSA。 奥利万星也是半衰期极长的新药。临床试验已证实单次给予奥利万星1200 mg（静脉输注时间为3小时）治疗效果不劣于万古霉素。应用时需注意过敏反应，其肝脏的不良反应可能会限制奥利万星广泛应用。 替拉万星是新型脂肽类抗菌药物，为万古霉素衍生物，对葡萄球菌具有较强的抗菌活性。替拉万星只能静脉给药，SSTI的治疗有效率接近90% ，但其存在黑框警告-肾毒性，可增加中重度肾功能不全者死亡率。此外，不良反应还包括心室收缩时间QT间期延长、过敏、凝血酶原时间（PT）及活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长等。 替加环素最初为治疗腹腔感染的广谱抗菌药物，但葡萄球菌抗菌活性亦良好，尚不作为单药治疗葡萄球菌感染。有研究显示，由于替加环素骨骼穿透性良好，可用于单独或联合治疗伤口感染、糖尿病足感染以及骨髓炎，但不建议用于肺炎治疗。 奥玛环素为一种新型9-氨甲基环素类抗生素，每日用药一次，具有静脉制剂和口服制剂，批准用于治疗社区获得性肺炎和SSTI。  耐药细菌治疗的当务之急是保留现有药物以及新药研发。美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America）呼吁至2020年研发出10种新的抗菌药物，但研发需要数亿美元，故极为困难。 尽管万古霉素有缺点，且临床上有应用万古霉素替代治疗的倾向，但万古霉素依然是治疗耐药葡萄球菌的标准方案。有研究报道，算法治疗有助于葡萄球菌感染的早期治疗方案选择，算法方案的治疗效果不劣于临床治疗，且对于无并发症的SAB，研究显示采用算法方案患者平均治疗时间从6.2天下降至4.4天。 联合治疗是严重葡萄球菌感染治疗的新策略，如达托霉素加头孢洛林、万古霉素联合头孢唑啉、达托霉素联合β-内酰胺类药物等均显示出良好的效果。今后的研究重点将探讨新药联合应用的效果是否优于单药治疗。 加强宿主免疫响应是清除或预防葡萄球菌感染的趋势。众所周知，葡萄球菌疫苗无效，由于细胞免疫在宿主对葡萄球菌抵抗中起关键作用，增强宿主细胞响应近年来成为葡萄球菌领域的研究重点。 目前临床试验数据对万古霉素替代药物的疗效予以支持。然而，临床试验样本量小、缺乏资金投入等问题依然存在。因此，葡萄球菌感染治疗过程中，医学专家对于抗菌药物选择、疗程确定的意见更为重要。 |
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来自： 昵称30265258 > 《危重症医学》
