防范子痫前期综合征需多元化和有选择性重庆围产联合《中国实用妇科与产科杂志》微信平台共同发布 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2018年5月第34卷 第5期 如需转载，请注明出处！ 作者：杨 孜 作者单位：北京大学第三医院妇产科 关键词：子痫前期；综合征；预防；转化；选择性 长期以来，子痫前期-子痫被看作妊娠期特发疾病，其实不然。在病因学方面的流行病学研究早已揭示其发病的多因素，此外，通过对早发子痫前期与晚发子痫前期的病因和发病机制的研究，进一步揭示了子痫前期不仅受多因素影响，还是多种成因致病、有不同发病机制和通路的妊娠期高血压相关综合征［1-4］。进而，对于综合征的认识，也提升了我们对于子痫前期多因素发病、多机制和多通路致病的认识［1，5-6］。由此看来，子痫前期是各种“变形虫”恶向孕育而来，如果要禁止各种“变形虫”恶性孕育-发育到高血压和蛋白尿等阶段，临床医生就要针对各种恶性孕育-发育“变形虫”的风险因素乃至生长环境（产前保健和营养等）及早识别、全方位监控和针对性干预，在临床上形成各路堵截，步步为营之势，创立良好环境，就能让早发子痫前期延缓发生，让早发或晚发子痫前期不发生或不发生重度。这种状况并不难见于获得了优质产前保健的妊娠人群［7］。知道了“变形虫”来由，认识到综合征性质，做到思辨，还要会辨识，从多元化和选择性逐一着手防范是关键。
1 认识子痫前期综合征风险因素不能泛化虚化 预防子痫前期首先要知道发病的风险因素和危险群体，且不要将预防子痫前期综合征变成虚泛的概念化，若将综合征性质的子痫前期的预防拉成固定模式化或采取整齐划一的形式化，预防所有子痫前期的发病即有可能成为空话。 1.1 风险因素存在多向性，预防需多元化 迄今为止，子痫前期的风险因素已经受到极大关注，被写进各国的子痫前期诊治处理临床指南中，在有些指南中还将风险因素划分为中度风险及高风险。基本上，子痫前期发病高风险因素包括了既往子痫前期病史、存在的或隐匿存在的内科病理状况和疾病或病史，如慢性高血压、肾脏疾病、糖尿病及自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等，即母体潜在的隐匿的基础病理状况是重要的风险因素。其他风险因素有初次妊娠、妊娠间隔时间≥10年、此次妊娠孕早期或首次产前检查时收缩压≥130mmHg（1mmHg=0.133kPa）或舒张压≥80mmHg、孕早期尿蛋白定量≥0.3g/24h等，还包括多胎妊娠，分属于中度风险。其中收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg，是高血压前期的表现，也是目前国外有些学术组织定义为高血压的低限。高中风险因素在不同地区的指南中略有不同。虽然如此，找出风险因素，排查隐匿发病者是更加切实的事情。预测子痫前期是医者一直向往的事情，其实更好的“预测”子痫前期风险莫过于获得内科疾病史和了解存在的风险因素。子痫前期的高风险因素是内科疾病，如果只认识“病史”往往会走向被动，有病史者，需要认真对待、防范监管；无病史者，并不能排除存在疾病或病理状况的隐匿者或潜在者，也可能本已经有发病而未被识知者。需要发现隐匿发病者，还需要发现潜在的或临界线下（underline）的潜在患病者，他们是在妊娠应激状况下随时的疾病表现者或爆发者［8］。不识不知，不查不知，只有认识了才能发现。但是，针对不同发病因素，不同发病机制和发病通路采用整齐划一的预防模式就不可能对所有发病者奏效，即使是被看做类似“神药”的小剂量阿司匹林也如此［9-10］，只有对相应发病风险因素采取针对性干预，才能实施各路堵截，也就是风险因素存在多向性，预防就需要多元化。 1.2 认知饮食营养环境是贯穿孕期的高危因素 怀胎十月中，饮食营养和环境是贯穿妊娠始终的高风险因素。妊娠的发生发展不仅着眼于胎儿，胎盘也是发生发展的重要器官，他们由小到大，由稚嫩到成熟。在整个妊娠过程中，母体-胎盘-胎儿互相影响，也可以互为因果。例如存在脂肪酸氧化缺陷胎儿可致母体发生严重的子痫前期或妊娠期急性脂肪肝［11-12］，存在脂肪酸和脂代谢异常母亲可以导致子痫前期或胎儿生长受限或胎盘病变。而饮食营养和环境是促发疾病的重要因素，更是诱发遗传异质性母体发病的因素［3，13-14］。营养不良本身就是发生子痫前期的危险因素，而孕期的饮食和营养及环境因素更是发病的触发或诱发因素。在孕前和孕期改善饮食营养和环境因素是早已认知的预防和处理措施。我国古老的中医学早就发现妊娠水肿者给予大豆制品可以改善症状，早在《诸病源候论》中就有“子肿”、“子晕”等记载和辩证。在近代不仅认识到营养和环境是子痫前期发病原因之一，改善营养饮食和环境也是预防和处理子痫前期的重要措施，既包括蛋白质也包括钙和多种维生素等营养元素。所以，注重孕妇整体饮食营养和环境因素是产科医生不能轻易忘记的。 1.3 高质量产前保健是预防子痫前期发生发展不可忽视的因素 不论是在子痫前期的预防还是预测方面的临床研究，还是在谈到子痫前期发病的诸如上述风险因素时，对那些基础之上子痫前期发病的研究都极少涉及高质量产前保健因素的影响。我们在真实世界的临床实践中看到的是，无论是一级、二级还是三级医疗助产机构，都有子痫前期的发生、都有规律产前检查下的母儿不良事件发生、都有产科相关的孕产妇死亡发生，但在高质量的强化产前保健模式下，重度子痫前期发病少，早发子痫前期发病少，相关孕产妇死亡发生少。如同我们已经看到，优质的助产和产前保健，可以降低产后出血和孕产妇死亡，已经有许多医生意识到或看到，在优质产前保健下并不发生重度子痫前期，或很少发生重度子痫前期，或延缓子痫前期的发生或不发生足月前子痫前期。让我们不能漠视产前保健在子痫前期发生发展中的重要影响地位。其实，最关键的是，处理某个体发病影响因素时，不仅要看到单一影响因素，更要看多重影响因素［15］，不仅看存在的发病基础状况，还要看发病的触发因素，看存在的共性问题，更要看个体存在的多方异质性问题。如何发现和对待水肿、如何矫正高血压前期的存在、如何发现营养饮食环境问题、如何调整产前检查时间、如何增减检查项目……，这些都是需要关注的问题，这就是在“妊娠”共同条件基础之上，要对个体存在的和显现的差异问题及时发现和预警。所以，如何提高对风险因素辨识筛查和监控及对因性干预，是产科医生首当其冲的工作要点。而高质量产前保健是处理临床问题的基础，是医疗机构的水准问题。所以，预防是多元化的，仅看患方单一方面的高风险因素并不能反映医方的预防水准。
2 临床认知推动子痫前期综合征基础研究突破预防峡口 2.1 多因素、多通路、多机制致病解子痫前期综合征制胜真实世界临床实践 临床研究与基础研究的结合至关重要。对于子痫前期的病因和发病机制研究，纵观国内外学者辛勤耕耘一个世纪时间之多，但仍不清楚。子痫前期-子痫是始于临床认识的疾病，早发与晚发子痫前期也是我们在临床看到的不同临床表现形式。我们和国外学者对于早发子痫前期与晚发子痫前期进行了临床研究和基础研究，让我们看到了早发与晚发子痫前期存在的不同临床发病特点和发病机制后，让我们提出了母体子痫前期和胎盘介导相关的子痫前期，当我们从认识子痫前期是妊娠期特发疾病到认识到是妊娠期的综合征时，我们清楚了还有蜕膜子痫前期，还有子宫螺旋动脉子痫前期［3-4］。在临床和基础研究相结合中揭示“多因素、多通路、多机制致病解子痫前期综合征可以制胜真实世界临床实践”［6］。现今，对于认识子痫前期的发病已经从曾经占有相当统治地位的胎盘“2阶段”学说扩展向围孕期、向孕前期了，也放眼到中晚孕期晚发子痫前期或产后迟发子痫前期时段了，已经突破了胎盘中心地位的认知，进而提升到了胎盘为中间地位的认知。子痫前期综合征揭示其发病已经远超“2阶段”，存在3或4及之上阶段的发病影响时段了。 对于子痫前期病因发病机制的研究是国内外相关学者最为关注的基础研究领域。学者们在分子水平研究了诸多因子和信号通路，诸多因子和信号通路都相关或牵连，但至今病因发病机制还是不甚清楚。这让我们看到一个存在的普遍问题，更多的是把子痫前期看做一个疾病进行研究，这种限于对子痫前期作为一个疾病的研究现状，可能导致或障眼了对于综合征性质的子痫前期发病基础点的突破。我们从20世纪80年代开始认识到早发与晚发子痫前期的不同临床特点，随后从基础研究认识到早发与晚发存在的不同发病机制，从临床认识子痫前期器官受累的不平行性和复杂性及首发征象的多样性，认识到子痫前期综合征性质。紧接着在基础研究方面以建立子痫前期多因素发病平台为研究基础，以长链脂肪酸氧化为切入点，以长链脂肪酸氧化与氧化应激和内皮损伤关联性为基线展开研究。结合我们在临床上对早发与晚发子痫前期不同发病特点研究和基础实验发病因素和多机制的研究，基础实验和临床研究进一步揭示了子痫前期是一种多因素、多通路、多机制发生发展的妊娠期诱发综合征，揭示了若以“多因素、多通路、多机制致病解子痫前期综合征”就“可以制胜真实世界临床实践”［1，6］。 2.2 不同风险因素存在不同的分子基础水平 国外学者对不同因素发病者分子水平差异的研究耕耘不怠。2014年发表的关于子痫前期高风险特征与特异血清标志物的相关研究显示，在慢性高血压、糖尿病、多胎妊娠和子痫前期病史等风险者中，包括胎盘生长因子（PlGF）、可溶性酪氨酸激酶（sFLT）、内皮因子（endoglin）、选择素（selectin）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、血管细胞黏附分子（VCAM）、血管生长素（anglogenin）及hCG等生物学标志物各有不同或有重叠，仅见hCG和angiogenin分别在多胎妊娠与慢性高血压和慢性高血压与子痫前期病史有重叠［16］。关于小剂量阿司匹林在高风险因素群体预防子痫前期的有效性早已受到关注。尤其近年来，应用了阿司匹林等预防措施仍有严重的母儿不良结局甚至孕产妇死亡事件发生。小剂量阿司匹林并不能在所有的风险人群起到预防子痫前期的作用。有研究报道，在早孕期不仅PlGF的降低并非子痫前期发生的风险性生物学指标，也未在阿司匹林应用中获益［17］。也有研究显示，在小剂量阿司匹林未能显效预防子痫前期者中早孕期存在较高的血压问题［10］。我们要认识到，有不同的母体基础病理背景就会有不同生物学变化的分子基础。在真实世界临床实践中，如果能够从真正意义上理解子痫前期综合征，就不会将预防子痫前期综合征单纯寄寓在小剂量阿司匹林上，也不会对所有子痫前期综合征的风险人群采用整齐划一的预防模式。子痫前期是多种病理生理途径的异质性综合征，不同风险群体的不同母体基础状况和病理状况存在发病异质性，存在不同的背景因素，也就有不同的血清学标志物，虽然有交叉但不全重叠，说明还存在分子水平的差异。所以，各方面研究都需要亚分类，需要针对不同的发病群体展开不同的有针对性的干预措施，而高质量的分层分类产前保健是保障的基础。 认识了临床的多因素发病，从多通路和多机制进行亚分类发病群体的探究很有希望突破基础研究的难点。要认识妊娠是女性存在胎盘-胎儿有共性的生理时段，不同发病因素、不同的致病机制和不同的通路在每个个体可以走向有终极共性的表现但机制有重叠或不同，发病通路不会相同。中国有句话：大陆朝天各走一边，国外有句雷同语：条条大道通罗马。将子痫前期看成是一个疾病会障眼，看子痫前期是综合征会使我们从基础研究和临床研究跳出局限性，将基础研究与临床研究相结合，有望推动子痫前期综合征基础研究突破峡口。临床医生更不能脱离真实世界看疾病尤其是看综合征，看综合征的预防、看综合征的处理。
3 风险因素监控干预不能以偏概全 如上所述，子痫前期综合征发生发病存在多种不同风险因素，既有患方的病理因素始作俑者，也有医方产前保健水准的极大影响。无论是高度风险还是中度的风险因素，都是临床医生首先要排查清楚的。预防子痫前期综合征还需要学会针对各种不同发病风险因素进行相应的干预和监测。当我们早就认识到子痫前期器官受累存在不平行性，临床表现存在复杂性及首发症状存在多样性时，已经看到子痫前期发病的综合征性质和个体异质性，那么处理临床问题就会全面而非以偏概全［18-19］。就如目前如何看蛋白尿就不会被一叶障目。以往子痫前期的诊断标准是高血压和蛋白尿的存在，可以说伴随着对子痫前期综合征的认识，蛋白尿在子痫前期诊断标准中的位置有了不同。在高血压基础上，存在蛋白尿是子痫前期，无蛋白尿但有其他器官受累也是子痫前期，但是，蛋白尿仍是子痫前期的诊断标准之一，而非决定诊断的必须条件。尿蛋白仍是要考虑的重要临床监测指标之一，但不是决定终止妊娠的单一标准。对于早发子痫前期的研究，让我们在20世纪八九十年代就知道蛋白尿的存在与围产结局预后无统计学关系，但与早发子痫前期及母体基础疾病有关，包括与肾脏疾病和自身免疫性疾病更有关。发现和监测蛋白尿，是临床很容易获得的指标，对于出现了病理性蛋白尿时不要轻易放过，追查原因就可以在貌似正常的背景后发现存在的母体病理状况，就可以发现母体-胎盘-胎儿存在的病理问题。对于相关蛋白尿的认识和研究的关注并非近年的也不是短期的，如果还不能完全清楚为什么在子痫前期绝大多数发病者中存在着蛋白尿的共性表现时，相关研究就不会止步，对全面深刻了解蛋白尿的问题就不会以偏概全的去诠释。另外，学会了在现时诊断标准变幻“莫测”中掌控蛋白尿的监测和整体病情监控，就如同现时“冷眼”看重度子痫前期诊断标准在不同国家有不同标准一样，做好临床有效的母体-胎盘-胎儿功能监测和管理是目的，不是在“忽左忽右”中迷失自我，那么，在子痫前期综合征的预防和监控中就能提升有效性。
4 子痫前期综合征预防既要突破模式化又要有选择性 4.1 关于突破小剂量阿司匹林在预防子痫前期中的模式化问题 在子痫前期预防中，钙剂的膳食补充几无争议。关于子痫前期综合征预防存在的模式化问题笔者在《子痫前期综合征预防：模式化到多元化的转变——从小剂量阿司匹林的应用谈起》一文中曾经做过阐述［9］。小剂量阿司匹林（LDA）在子痫前期预防中的模式化色彩亟待突破，LDA的预防使用并不能预防所有的子痫前期，尤其有研究显示预防1例子痫前期需要有114例接受抗凝药时，我们就要考虑如何能更精准的施用问题了。有些国家的指南将存在1项高危险因素和2项中度风险因素统统列入了用药对象。虽然ACOG在2013版指南中还是限定了子痫前期的发病史，但在2016年发布的“Practice Advisory”公告中还是跟随2014年美国预防服务工作组（USPSTF）的建议修改扩大了LDA在高风险人群使用的推荐范围。其实，仅就子痫前期病史来说，发病成因诸多，不一定LDA均有效或必用。笔者在文献［9］中曾经详细阐述子痫前期综合征性质以及LDA在子痫前期综合征的异质性影响不容忽视，阐述了由于子痫前期存在的个体风险因素差异性和分子水平异质性的问题，LDA不能有效预防所有子痫前期。在我们制定的“2015版中国妊娠期高血压疾病指南”中，关于LDA的预防应用，并不是仅限于子痫前期病史，推荐对存在子痫前期复发风险如存在子痫前期史（尤其是较早发生子痫前期史或重度子痫前期史），也推荐有胎盘疾病史如胎儿生长受限、胎盘早剥病史，存在肾脏疾病及高凝状况等子痫前期高危因素者，可以在妊娠早中期（妊娠12～16周）开始服用小剂量阿司匹林（50～100mg），不一定强求维持到28孕周。而且，强调仍需注意对孕妇的基础疾病和前次子痫前期发病因素进行仔细排查，尤其对于存在基础疾病如自身免疫性疾病等的孕妇，不能仅盯着小剂量阿司匹林，要注重孕前和围孕期在专科行病情评估，以便能获得针对性药物如羟氯喹或低分子肝素的及早治疗，以便达到治疗原发疾病和预防子痫前期的双重目的［5，9］。而在孕期发现各种隐匿存在的风险因素更是重要的阻抑环节，及时干预永远好于不作为。 4.2 关于抗氧化剂预防子痫前期的选择性问题 小剂量阿司匹林如何预防子痫前期综合征还需要继续探讨，而更早于小剂量阿司匹林进入子痫前期预防视野的抗氧化剂维生素C和E的取舍是很值得探讨的选择性的问题。子痫前期患者存在胰岛素抵抗、空腹血脂升高及凝血功能异常临床表现。相应的基础研究也提示了存在的氧化应激、血脂代谢异常和内皮细胞激活等，甚至氧化应激被看做是某些子痫前期发病机制的中心环节。维生素C和E作为能够清除体内自由基的抗氧化剂也被提升到预防子痫前期的应用领域。但是相关临床研究报道结论并不一致。早在10多年前就曾有随机对照研究不推荐在高风险子痫前期发病人群进行预防性应用。有些国家学术组织也早已在指南中较明确的提示不推荐应用。但是有些旁支机构如欧洲心脏病协会就鼓励通过补充维生素C和E来预防子痫前期［20］。此外，在2013版ACOG指南中，并没有将维生素C和E的预防应用“一棒子打死”，也只是提出在无选择的高危和低危子痫前期风险者无明确的预防作用。此中所谓“无选择”性，是不是言外之意可以有另一种可能、有另一种状况存在着可以选择性的应用问题。 抗氧化剂的选择性应用是目前值得探讨的课题。基础研究提示的子痫前期发病的中心环节氧化应激是抗氧化应激临床应用的基础，而近年的研究报道了关于在早发胎儿生长受限以及在吸烟高危者等应用均显露出预防优势［21］。进一步的研究显示的抗氧化剂在高危者存在的低水平现象也在提示有选择性应用的研究视点和前景［22］。此外，有些问题在真实世界临床中不可忽视。我们看到，在以往关于维生素E和C预防子痫前期研究中，大多采用维生素C每日1000mg及维生素E每日400U的剂量，而维生素C和E的副反应存在明显的剂效线性关系，这种每日较大剂量的补充有无适得其反的作用有待考究，何为合适剂量、何为合适风险群体也值得研究。近年也可见报道L-精氨酸加抗氧化剂可以降低高危人群的子痫前期发生，究竟是谁在这种混搭模式下发挥着作用呢？近期来自伊朗的报道，维生素D+C+E的多种维生素补充能降低高危人群的子痫前期，予以评介为价廉物美［23］。看来对于抗氧化剂预防子痫前期需要的是有选择性应用而不是无选择性不用。更进一步的研究还需在人群选择和剂量方面多加努力。
5 亚分类群体集散对大数据临床子痫前期综合征预防不无影响 虽然信息化引入大数据时代，但大数据也依赖个体数的集散。如果我们面对每个风险因素（包括母体孕前、围孕期及孕期营养和保健风险）的医生都已把发病风险降低为零，或将高风险降低为中风险、中风险降低为低风险，从各个风险因素中做减法，或许就没有中、高风险因素。要聆听到大数据外的“呐喊”，这是郎景和院士在谈到大数据时提到的，是如何面对大数据时代的思考。一个我们能看到的事实，在接受高质量产前保健者中子痫前期发生率低。我曾问过几个与我一同工作过的属于国内访问学者的医生：能不能让子痫前期不发生，回答是：很有信心，相信可以不发生，最起码可以做到减少早发或减少重度的发生，但要做多方努力。是的，如果各方面做出努力，也许，子痫前期早发可以晚发，早发和晚发可以不发生。认真的做好高质量产检、做好对孕产妇的风险因素排查、监测和层层预警，做好分路堵截及对病理状况及时针对性矫正，可以让大数据在个体数据集散变幻中再现大数据的结果。 在临床中什么是“特发病”？在临床研究中，子痫前期病例选择都有描述“去除各种疾病”，那么，对于单纯的子痫前期的临床研究，在对疾病发生发展的研究中，如何管理产前保健、营养饮食环境调整、预警信息发现等是最值得思考和分析的问题。其实，临床上经常能从“水肿2个月”的重度子痫前期者追问出孕期营养饮食状况不良问题和蛋白质缺乏问题；从重症子痫前期的发生和事件后续的检查中发现隐匿的母体基础疾病的存在，有时就是不查不知道，剩下的就是感叹医疗技术在时代阶段的局限性了。 主流思想往往描绘着阶段性的时代色彩，但是，暗潮涌动的潜流意识常常更是推动时代进步的原始动力。综合征而非一种疾病认知的影响正逐渐加深，将多因素、多机制、多通路引入子痫前期的认识领域，开展亚分类、亚分型的子痫前期研究，从临床分层分类预防预警是防范子痫前期发生发展的关键。我国中医学前人发现对孕期营养状况改善“子肿”、“子晕”是从临床认识了一大步；20世纪初从产前保健可以降低子痫前期发病又是一大步的认识；当发现子痫前期早发与晚发存在的发生机制差异而非单一临床表现差异时，认识又前进了一步；当从固步于“二阶段学说”而走向3阶段和4阶段或更多阶段的提升时又有一点进步；当认知孕前母体因素引导着向母体基础因素和基础病理因素相关，诸如向蜕膜因素——“蜕膜子痫前期”、向螺旋动脉因素——“螺旋动脉子痫前期”的相关子痫前期发病时，我们前进了一大步。让基础研究和临床研究相结合、共迈进——那么亚分类不是空话，临床分层分类设防也不是空话和虚话。 总之，认识子痫前期综合征性质，认识综合征临床特点和分子基础异质性，防范子痫前期综合征就更需要考虑多元化而不是单一的模式化，需要有选择性而不是盲目性，选择要有机动性，思辨需有转换性。面对病因要有针对性，预防子痫前期落实到个案需求而不是捆绑化扩张，或许精准医学的精神和精准医疗的概念恰恰于此发扬和展现［24］。 参考文献：略
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