Keytruda对垒Opdivo，默沙东与BMS上演史诗级制药商战

随着默沙东和BMS2018年Q1财报披露，不少人惊呼：Keytruda要追平Opdivo了！

根据两家Q1财报显示：

BMS旗下Opdivo销售量为15.11亿美元，同比 34%；

默沙东旗下Keytruda销售量为14.64亿美元，同比 142%，

双方的差距已经缩小到了0.47亿美元！再对照双方同比增长速度，默沙东在今年PD-1领域有望超越BMS！

▲BMS 2018 Q1财报

▲默沙东2018 Q1财报

说起Keytruda和Opdivo这组对手，相信在整个医药历史上都很特别。

它们都代表着人类肿瘤病学的突破：解锁免疫系统，使之成为攻击肿瘤细胞的武器；同时在审批时间、适应症、使用剂量等很多方面又难分伯仲。

这种激烈的对抗赛竞争也直接反映到了两家的PD-1单抗药物销售额上：

默沙东和BMS的竞争，分为三个阶段

• 默沙东Keytruda率先上市，领跑市场（2014-2015年3月）

• BMS凭NSCLC适应症轻松反超，一骑绝尘（2015年4月-2016年12月）

• Opdivo适应症“滑铁卢”，Keytruda弯道超车（2017年1月-2018年1月）

接下来，我们就来聊聊，Keytruda和Opdivo这组老对手的“三生三世”。

默沙东Keytruda率先上市，领跑市场

2014年9月4日，默沙东成功获得FDA关于黑色素瘤的批文，Keytruda成为世界上第一个PD-1产品，领先对手Opdivo整整3个月零18天。

不过比起批文，更让默沙东惊喜的是2015年卡特总统的代言，Keytruda还因此收获了“卡特总统用过的药”昵称，在全球范围内一战成名，当年12月，几乎全世界的媒体都争相采访报道了卡特总统战神癌症的传奇故事。

▲90高龄的卡特总统因为黑色素瘤脑转移在2015年8月开始使用PD-1抑制剂Keytruda，12月份磁共振检查宣布未找到可见肿瘤。

为此，Keytruda迅速打开销路，从2014年Q3到2015年Q1销售额翻了将近21倍，仅仅用了短短8个月时间。

2014年12月22日，FDA批准了第2个PD-1产品，也就是BMS的Opdivo，获批的适应症是晚期黑色素瘤，由于适应症、患者用量等因素和Keytruda几乎差不多，加之获批时间晚了3个多月，Opdivo的市场销售额处于相对劣势。

▲适应症、缓解率、患者用量、规格等因素方面，Opdivo和Keytruda几乎差不多

让默沙东没想到的是，9个月后Opdivo凭借NSCLC适应症成功上位，并在之后的日子里牢牢占据了一哥的位置。

BMS凭新适应症轻松反超，一骑绝尘

Opdivo斩获NSCLC适应症，销量飙升

2015年Q2季度财报显示，Opdivo以0.52亿的优势首次超越Keytruda，这与2015年3月4日获批适应二线治疗NSCLC（非小细胞肺癌）有很大关系，在接下来的1年半时间里，NSCLC适应症Opdivo打下了赫赫江山，因为肺癌在全球发病率排名第一，远远超过黑色素瘤。

对比Keytruda，Opdivo二线治疗NSCLC的第一个批文早了将近7个月，第2个批文与Keytruda仅仅相差7天，这意味着BMS抢占了市场先机。

同年10月2日，默沙东虽然也成功获批了该适应症，但是销量上却没有追上Opdivo，反而被它越甩越远，究其原因，Keytruda贴有一个“要求患者PD-L1阳性”的标签也是其市场失利的重要因素，市场证明，医生和患者们更欢迎不需要检测的Opdivo。

Opdivo美国、欧盟、日本疯狂收割新适应症

除了本土斩获NSCLC适应症外，Opdivo在2015年4月-2016年12月疯狂收割适应症。

FDA适应症获批情况概览

日本适应症获批情况概览

欧盟适应症获批情况概览

除了NSCLC适应症，

• 在美国本土Opdivo一口气拿下了3个适应症，比Keytruda多拿到了2个适应症——经典霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌；

• 而在日本、欧盟比Keytruda多拿到了2个适应症——肾细胞癌和经典霍奇金淋巴瘤。

对于PD-1产品来说，适应症越多，意味着市场人群越大，三大市场同时开战，Keytruda显然不敌Opdivo适应症多的优势，被其越甩越远。

就在大家都认为这场商战Opdivo赢地没有任何悬念的时候，剧情突然出现了神反转。

Opdivo适应症“滑铁卢”，Keytruda弯道超车

Opdivo接连遭遇NSCLC适应症滑铁卢

正所谓成也萧何败萧何，2015年，Opdivo靠着NSCLC适应症打开市场扩大战果，轻松反超Keytruda，但也因为NSCLC适应症出现2次重大失利，市值严重跳水。

• 2016年8月5日，Opdivo一线治疗NSCLC的试验传来失败消息，BMS当日股价重挫16%，200亿美元市值蒸发；

• 2017年1月19日，BMS出人意料地表示放弃申请FDA加速审批Opdivo Yervoy一线治疗，让投资人大受惊吓，股价大跌11%，市值又跳水50亿美元。

如果说Opdivo一线治疗NSCLC的试验的消息虽然让投资者信心大受打击，但大部分人还是对Opdivo Yervoy一线治疗充满期待，有不少人认为：只要Opdivo联合使用Yervoy能通过通过，继续保持PD-1领域的绝对优势并不是没有可能。

然而，2017年1月的BMS放弃申请FDA加速审批Opdivo Yervoy一线治疗成了压垮投资人心理的最后一根稻草，Opdivo在2017年Q1财报首次出现了销售额下滑的成绩。

Keytruda跻身NSCLC一线疗法，追赶其他适应症

反观默沙东却在NSCLC治疗领域越战越猛，跻身一线疗法：

• 2016年10月24日，Keytruda凭借Keynote-024研究的数据如愿获批一线治疗PD-L1表达水平≥50%的NSCLC，成功上演老司机弯道超车的制药江湖佳话；

• 2017年1月10日，默沙宣布FDA已经接受Keytruda 培美曲塞 卡铂一线治疗NSCLC（不考虑PD-L1表达水平）的补充申请，并授予优先审评资格，进一步拉大与BMS在一线肺癌战场的差距；

• 2017年5月，Keytruda-Alimta-卡铂联用治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌获得FDA加速批准。

如果说2015年-2016年Opdivo是PD-1的领域收获适应症最大赢家，那么Keytruda在2017年-2018年3月逐渐追平比分，重新赢回市场：

FDA适应症获批情况概览

日本适应症获批情况概览

欧盟适应症获批情况概览

在晚期非小细胞肺癌患者的临床治疗中，Keytruda凭借以下2大特点，轻松筑起护城河，成为新霸主：

（1）在没有靶向基因突变的情况下，包括EGFR、ALK突变，这类突变患者的控制率基本都在80%以上；

（2）不论PD-L1表达阴性还是阳性、肿瘤突变负荷是高还是低，首选治疗都可以选择Keytruda加上化疗，并且效果比目前的临床标准治疗效果要好得多。

在美国、日本、欧盟三大市场，Keytruda在2017年1月以后不断获批新适应症，销售额自然狂追Opdivo，不断缩小差距。不过在Keytruda追赶过程中，两家还在2017年年初发生了一段小插曲：

2017年1月20日，BMS/小野制药公司宣布已经与默沙东就PD-1单抗的专利诉讼签署了一项和解及全球专利许可协议——“Immunopotentiative compositon”专利声明，根据协议：默沙东首先要向BMS/小野制药支付6.25亿美元的首付款。另外：

• 在2017.1.1-2023.12.31期间，默沙东需按6.5%的比例向后者支付Keytruda的销售分成；

• 在2024.1.1-2026.12.31期间，默沙东需按2.5%的比例向后者支付Keytruda的销售分成，百时美和小野制药则按照3:1的比例平分这笔额外收益。

这么说来，Keytruda还得加把劲，毕竟挣回来的钱还得掏出一部分给竞争对手。

Opdivo和Keytruda，这场史诗级的制药商战进行到现在，究竟谁能成为最大赢家，还有一些不确定因素：

（1）中国肺癌发病率高居榜首，Opdivo和Keytruda都已经提交了上市申请，只不过前者提交地更早，如果今年年中就获得批准，有望争取到3-4个月的市场先发优势，但Keytruda跻身NSCLC一线疗法的优势也不容小觑，在中国市场究竟是Opdivo领先压制还是Keytruda反超制胜呢？

（2）今年5月7日，FDA授予PD-L1抗体罗氏T药（atezolizumab）联合治疗，用于NSCLC一线治疗，获得优先评审资格，同样这项研究的结果并不受患者肿瘤负荷和PD-L1表达的影响，这场战局又加入了强劲的第三方，罗氏T药是否有望取代Opdivo，在NSCLC一线治疗成为Keytruda新的劲敌？

2018年必将成为PD-1单抗药物全球市场争夺最为激烈，也最充满不确定性的一年，让我们拭目以待吧！