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作者： 孙庆楠，从事基于强化学习及自适应控制方法的人造胰腺的研究， 现为瑞士伯尔尼大学 ARTORG 生物医学工程研究中心（ARTORG Center for Biomedical Engineering Research, University of Bern）在读博士研究 生，师从斯塔夫鲁拉·莫基卡克（StavroulaMougiakakou）教授
提起糖尿病，大家应该都不陌生，糖尿病是一种代谢性疾病，糖尿病患者如果不及时接受治疗的话，血糖会长期偏高，并引起许多急性或长期的并发症，严重影响生活质量，甚至会带来生命危险。
糖尿病主要分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病以及妊娠糖尿病。Ⅰ型糖尿病的病因尚不明确，它的主要特点是患者体内负责分泌胰岛素的胰岛 β 细胞受到自身免疫反应的破坏而无法分泌足够的胰岛素。病人需要依靠注射外源胰岛素弥补自身分泌的不足，所以Ⅰ型糖尿病也被称为“胰岛素依赖型糖尿病”，患者占糖尿病总人数的5%~10%，主要为儿童和青少年，但是成年人也有可能患Ⅰ型糖尿病。Ⅱ型糖尿病主要是由患者的饮食习惯、生活方式以及遗传因素等共同导致的（如图 4–1 所示），它的特点是患者的细胞对胰岛素不敏感（胰岛素抵抗），也就是说细胞无法对胰岛素做出适当的反应，绝大多数糖尿病患者得的就是Ⅱ型糖尿病。妊娠糖尿病指在妊娠期间被诊断的糖尿病（大约有 4% 的孕妇会患妊娠糖尿病），妊娠结束后大部分患者会恢复正常，但仍有再次罹患糖尿病的风险。
根据世界卫生组织（WHO）2012 年的报告，糖尿病在全球前10 死亡原因中排名第8 位，预计到2030 年，糖尿病将上升为第7 位。国际糖尿病联盟（IDF）宣称目前世界范围内平均每6 秒就有一个人因为糖尿病而去世（500万人/ 年）。 2015 年全球成年糖尿病患者（2~79 岁之间的患者）约4.15 亿人。预计到2040 年，这个数量将达到6.42 亿，换句话说，每10 名成年人就有1 人患有糖尿病。中国目前是糖尿病患者第一大国，约有1.1 亿名糖尿病患者，其中超过90% 的患者为Ⅱ型 糖尿病病人，5% 左右为Ⅰ型糖尿病病人。世界卫生组织驻华代表施贺德博士表示：“中国的Ⅱ型糖尿病患病率在过去的20 多年中呈爆炸式增长。1980 年，中国男性的患病率不到5%；现在，该比例已超过 10%。导致Ⅱ型糖尿病的主要原因在于不健康的生活方式，例如，高糖和高脂的饮食结构和缺乏运动等。”如果再不采取有效的措施，预计到 2040 年将有1.5 亿中国人患糖尿病，这会给国民健康和社会经济带来严重影响。
糖尿病在正在加速流行，在低收入和中等收入国家中尤为明显，严重地影响了患者的生活质量，并造成了巨额的医疗开销（全球每年约 6 730 亿美元）。另一方面，其实很大一部分的糖尿病是可以预防、控制、治疗的。为了提高人们对于糖尿病患病率上升、惊人的负担和可怕后果的认识，并采取具体、有效和成本适中的行动应对糖尿病，世界卫生组织将2016年4月7日世界卫生日的主题定为“打败糖尿病”。
对抗糖尿病不仅是医生和病人的事情，同时也需要科技界、工业 界以及全社会的共同努力。治疗糖尿病和提高患者的生活质量，不仅要靠高超的医术，也需要完善的医疗政策的支持以及先进的医疗器械 的帮助。2016 年 9 月 28 日，FDA 批准了第一款自动化的闭环胰岛素输注装置，这是糖尿病治疗技术发展的一个重要里程碑，标志着一种新型的糖尿病治疗装置“人造胰腺”（artificialpancreas，或称为人工胰腺、人工胰脏）将逐步进入市场，为糖尿病患者，尤其是为Ⅰ型糖尿病患者改善血糖控制情况和提高生活质量带来新的希望。在具体介绍人造胰腺之前，让我们先来了解两个基本的概念：“血糖监测”和“胰岛素疗法”。
想要控制和治疗糖尿病，首先需要了解病人的血糖情况。目前，广泛使用的日常血糖监测方法是在一天的不同时间多次在病人的指尖采血，将血液滴在血糖试纸的检测部位并通过血糖仪读出血糖值，通常的测量时间为空腹时、餐前、餐后两小时或者其他必要的测量时间。此外，病人也可以使用连续血糖监测仪（Continuous Glucose Monitoring，CGM，也称为动态血糖监测仪）进行血糖的连续监测。连续血糖监测仪由三部分组成——刺入皮下的像探针一样的传感器（如图 4–3A 所示）、无线信号发送装置（如图4–3B 所示）、便携式接收终端或者可以安装厂家提供的app 的智能手机（如图4–3C 所示）。探针传感器很小，患者在使用的时候通常不会产生明显的不适感，传感器每 5 分钟自动进行一次测量并通过无线信号发送装置将数据传输给便携终端，病人可以在便携式接收终端上看到其血糖随着时间动态变化。很明显，相比于指尖采血的传统方式，连续血糖监测仪可以提供更多的测量数据，除了患者在空腹、餐前、餐后两小时等特定时间的血糖值外，也涵盖了在这些特定时间之间可能出现高血糖或低血糖的时间。另外，如图4–2 所示，连续血糖监测仪能够直观地反映出患者血糖变化的动态信息，患者可以根据自己过去和当前的血糖值的动态信息对未来的血糖情况进行预判，以便在高血糖或者低血糖情况发生之前就采取一定的措施。随着技术的进步，连续血糖监测仪的测量精度已经逐渐接近指尖采血测量方法，但是目前在实际的使用过程中，为了确保从连续血糖监测仪获得的血糖值足够精确，患者依然需要每天使用指尖采血的方法对连续血糖检测仪的测量结果校对2~4 次。连续血糖监测仪价格不菲，而且探针传感器需要每3~7 天更换一次，无疑会增加患者经济上的负担。
 糖尿病的治疗方法依据糖尿病的类型而有所不同。妊娠糖尿病的患者需要特殊的治疗和膳食调节。Ⅱ型糖尿病患者可以通过健康的饮食习惯、定期的运动和减去多余体重等方式提高自身细胞对胰岛素的敏感性，以达到降低血糖的目的。如果仅靠改变生活方式无法达到控制血糖的目的的话，可以采用注射非胰岛素药物进行治疗，如果还不管用就需要通过注射胰岛素进行治疗。对于Ⅰ型糖尿病患者，前面已经提到了，由于其自身无法分泌足够的胰岛素，在治疗时需要接受外源的胰岛素注射。
 胰岛素疗法通常是通过每日多次人工注射的方式进行，其中一部分被称为基础胰岛素用量，主要用来满足在没有进食的情况下（如夜间、两餐之间等）的血糖控制需要，而另一部分被称为胰岛素追加量，需要在每顿饭之前根据即将食用的碳水化合物的含量计算出所需剂量并注射。还有一种胰岛素疗法是通过胰岛素泵（又叫连续皮下胰岛素输注装置，Continuous Subcutaneous Insulin Infusion，CSII）在皮下进行胰岛素的连续输注。胰岛素泵是一种外置的小型医疗器械，能够做到连续而且精确的胰岛素输注。胰岛素泵的使用寿命可达数年，不过患者需要定期更换胰岛素储药罐及输注管等装置。使用胰岛素泵时，在没有进食的情况下，胰岛素泵会缓慢地进行基础胰岛素用量的输注；在每次吃饭前，患者把即将进食的碳水化合物的含量输入胰岛素泵，胰岛素泵便可以计算出病人需要的胰岛素追加量的数值并在规定的时间内将其注入患者体内。此外，患者可以根据自己的情况为一天中的不同时段设置不同的基础胰岛素的输入量，也可以对设定的基础胰岛素剂量进行临时修改。
为了治疗糖尿病，研究人员尝试通过整体移植胰脏或者仅移植胰岛细胞来治疗糖尿病。前者疗效显著，但是手术的风险程度、再发病的概率大小因人而异，病人需要依据自身的情况谨慎地进行选择。后者移植的胰岛细胞在病人免疫系统的攻击下，最差情况会损失近80%，因而再次降低了病人产生胰岛素的能力。另外，由于两种方法都需要进行手术，因此不适合小孩、老人以及孕妇等使用。
除了使用生物技术再现人类胰腺的功能，研究人员还另辟蹊径，结合连续血糖监测仪、胰岛素泵，以及可以自动计算患者所需胰岛素剂量的控制算法，开发出了新型血糖调节系统，也就是“人造胰腺”。人造胰腺相关的临床试验显示它能够显著降低极端血糖事件（低血糖与高血糖）的发生概率，这样，与糖尿病相关的并发症出现的风险也有望被降低。在接下来的章节里，我们将一起了解一下这样的人造胰腺是如何调节患者的血糖的、人造胰腺和前边提到的胰岛素泵的区别、目前人造胰腺产业中广泛使用的几种控制算法以及人造胰腺的研究现状与未来。
人造胰腺的得名并不是因为它长得像胰腺，而是因为它模拟了胰腺的功能，帮助糖尿病患者准确而及时地自动注入适量的胰岛素进行血糖调节。人造胰腺不仅要防止高血糖的出现，更要控制低血糖的发生 , 因为虽然胰岛素主要用于降低人体的血糖水平，但注射过多胰岛素会导致低血糖并带来严重的后果，甚至会造成死亡。人造胰腺通过将连续血糖监测仪、控制器、胰岛素泵及人体构成一个闭合的回路，自动自发地对血糖进行及时而准确的调节，从而使患者的血糖值处于合理的范围内。使用人造胰腺并不需要进行手术，只需要将探针传感器和胰岛素泵的小型针头插到皮下即可，人造胰腺的其他组成部分在体外就能发挥作用，这既方便了人造胰腺的初次安装使用，也便于患者日后对设备进行维护。人造胰腺的传感器每5 分钟自动进行一次血糖检测，并通过无线信号将数据发送给连续血糖监测仪的便携终端，然后控制算法会对这些血糖数据进行进一步的处理。控制算法将根据患者的血糖情况、摄入的碳水化合物的含量以及运动情况等信息进行综合分析，计算出最适合患者的胰岛素剂量。接下来，患者佩戴在身上的胰岛素泵会收到来自控制系统的指令并自动进行胰岛素的输注。
通过这一套系统，患者不再需要通过指尖取血的方式进行血糖检测，也不用自己注射胰岛素，这大大减轻了患者负担的同时也避免了由于患者没有正确测量血糖、错误计算胰岛素剂量或者注射失误等原因造成的胰岛素输入量的偏差。此外，有的人造胰腺可以注射两种激素，除了能够自动调节胰岛素的输注量之外，还能在患者血糖过低的时候自动注入胰高血糖素，以提高患者的血糖值，从而更有效地避免低血糖事件的发生。图 4–4 简单地展示了人造胰腺的“闭环”系统，再现了信息是如何在人造胰腺的各个部分中进行流动并最终确定出病人需要的胰岛素 的剂量。此外，在FDA 官方网页也有对人造胰腺的介绍和示意图，并形象地展示了人造胰腺是如何被“穿戴”在病人身体上和发挥作用的。 1977 年问世的世界上第一台闭环胰岛素输注设备Biostator 是个庞然大物并且只适合在医院里进行临床研究，之后由Nikkiso 公司生产的STG–22 专门为重症监护室里的非糖尿病病人进行血糖控制。随着科技和硬件系统的不断发展，现在算法已经可以在笔记本电脑、手机以及由生产商提供的便携设备上运行，这也使病人可以在日常生活中方便地使用人造胰腺。 
就像前面介绍的，人造胰腺是通过结合胰岛素泵和连续血糖监测仪这两种现有的设备，并根据患者的血糖情况由控制算法对胰岛素的注入量进行自动调控。换句话说，胰岛素泵是组成人造胰腺不可或缺的一个部分。如果我们把连续血糖监测仪比作人造胰腺的“眼睛”（感觉器官），把控制算法比作“大脑”（思考器官），那么最终执行胰岛素注入的胰岛素泵就是人造胰腺的“手”（执行器官）。正是“眼睛”、“大脑”和“手”的配合，才实现了对血糖的自动调控。如果只有胰岛素泵，那么患者仍然需要自己对血糖进行监测和分析，从而确定胰岛素的剂量。
同时，也有人疑惑：为什么他的“胰岛素泵”既能监测血糖又能输注胰岛素呢？其实是因为现在有的产品已经将连续血糖监测仪和胰岛素泵的功能合二为一，将它们的人机界面集成在一起，因此，用同一个便携终端就既能接收血糖传感器的信号，又能控制胰岛素泵输注胰岛素。虽然有人还习惯性地将它称为“胰岛素泵”，但它已经不是传统意义上单一的胰岛素泵了。有些产品还在此基础上加入了一些简单的算法来提高其安全性，比如可在血糖值达到警戒值时发出警报等。例如美国美敦力（Medtronic）公司的 MiniMed 530G 系统就是这样一个集胰岛素泵和连续血糖监测仪为一体的产品。
连续血糖监测仪和胰岛素泵都已经有比较成熟的产品供患者使用了，各生产厂家也在不断优化升级自己的产品。将二者结合起来的控制算法，也即最终把各个单一的设备连接成一个闭合回路并使其有序运作的“大脑”，是现在人造胰腺领域研究的重点。控制算法根据从连续血糖监测仪获得的血糖数据以及其他的影响因素（例如病人摄入的碳水化合物的含量等）计算出患者需要多少胰岛素，并“命令”胰岛素泵将适量的胰岛素输注给病人。人体本身是一个复杂的控制系统，连续血糖监测仪的测量结果和人的真实血糖值之间有一定的时间误差、胰岛素从注射到生效也有大约20 分钟的延迟时间，过量的胰岛素会导致比高血糖更加危险的低血糖事件，这些都使得对血糖的控制更加困难，因此控制器设计的好坏直接决定了人造胰腺系统的准确性和安全性。
目前，在人造胰腺领域常用的控制算法有PID（Proportional– Integral–Derivative，比例– 积分– 微 分 控 制 算 法 ）、MPC（ModelPredictive Control，模型预测控制）、FL（FuzzyLogic，模糊逻辑算法） 以及 RL（ReinforcementLearning，强化学习的控制算法）。
PID 是最经典的控制算法之一，它被广泛应用于不同的控制领域。只要根据系统的输出和设定的目标之间的差值，就可以计算出下一步需要给系统多少输入量。如果控制对象的模型是已知的，那么可以根据公式方便地确定控制器的大致参数并进一步精确调节参数（这个过程被称为参数整定）。反之，假如控制对象的模型是未知的，则可以通过经验和试凑的方法确定控制器的参数。在使用PID 的时候不需要构建被控对象的模型（其实实际使用中也往往难以获得被控对象的精确模型），可以把被控对象当成一个“黑箱”。我们日常生活中常见的电梯一般使用的都是 PID，有的电梯速度很快，有的很慢，有的电梯在开始和结束的时候会“颠一下”，有的电梯全程都比较平稳，这是由使用 的 PID 控制器的参数不同造成的。PID 用在人造胰腺时就是根据连续血糖监测仪当前测到的血糖值与目标血糖值之间的差值和预先确定的控制器参数等进行一系列计算，从而获得所需胰岛素的剂量。使用 PID 可以省去对复杂的人体构建模型这个过程，但另一方面，因为PID 本质上是一种线性的控制算法，将其应用在人体这个既是非线性又有很大延迟性的系统时，它的准确性会受到影响。
MPC是基于模型的控制算法，是一种已经广泛应用于化工、石油、冶金和电力等复杂工业过程控制中的先进控制算法。顾名思义，在使用这种算法时需要对被控的系统建立模型。基于已经建立好的模型，控制器可以根据被控系统过去和目前的情况对未来进行预测，这样控制器就可以提前采取应对措施。在人造胰腺系统的应用中，研究人员需要对患者的代谢系统进行建模，有了这个模型，控制器可以基于患者过去的血糖值对未来的血糖水平进行预测，并综合其他需要考虑的因素进行胰岛素剂量的计算。另外，由于这种算法可以有效地克服控制过程中的不确定性和非线性，因此深受人造胰腺研究人员的青睐。但是，它的控制效果非常依赖于模型的准确性，并且模型的参数也需要根据患者个体之间的差异进行相应的调整。目前，研究人员已经找到了让控制器通过分析已经采集到的病人的历史血糖值和胰岛素输注值自动进行参数优化的方法，同时，通过结合模型预测控制和迭代学习控制，可以赋予MPC“学习”的能力，使它在运行的过程中不断进行自我优化，进一步提高血糖控制效果。
FL 又被称为专家规则，它通过自然语言（如大、中、小等）对难以用公式和函数描述的复杂系统和规则进行描述，使用定性的和模糊的条件语句进行表达。使用 FL 时不需要对系统建立模型，这种算法的决策过程依赖于现有的经验，有点儿像我们平时洗澡时调节喷头的水温：虽然我们很难直接精确地说出水温需要改变多少度，但是通过感受水温我们可以大致知道需要提高水温还是需要降低水温，然后将水逐渐调节到一个合适的温度。FL 应用在人造胰腺领域时需要根据已有的专家经验预先设定好规则，这些规则展示了面对特定的血糖情况时，专家会怎样采取措施，然后人造胰腺就会像一个虚拟的“专家”一样凭着“经验”对血糖进行调节。由此可见，这种算法的运行效果很大程度上依赖于预先设定好的血糖控制规则的完善程度和合理程度。
RL 是机器学习的一个分支，这种算法在与环境的互动中学习怎么做才能获得最好的控制效果。它就好像一个什么都不会的机器人学习打乒乓球：最开始的时候，机器人可能打得很差，但是通过不断地重复和不断地“学习”，机器人打得越来越好，最后甚至能跟人类的专业运动员一决高下。也许您还记得2016 年 3 月战胜围棋世界冠军李世石 的 AlphaGo，它就用到了强化学习算法的内容，它通过不断地下棋和“学习”变得越来越厉害。在人造胰腺领域，研究人员使用的是强化学习算法中的“执行器 – 评价器”方法（Actor-Critic Method）。这种方法由“执行器”和“评价器”两部分构成，执行器负责更新和优化控制策略，而评价器会对控制策略取得的效果进行评估，从而指导控制器更好地进行策略的更新。这个过程就好比新手学开车，执行器就是新手，它只负责转动方向盘，而旁边的教练就是评价器，它要结合周围的环境和新手开车的情况给新手打分，并告诉新手下一步应该怎么开更好。在其实际应用于人造胰腺的时候，评价器需要通过分析患者每天出现高血糖和低血糖的情况，对前一阶段的控制效果做出评价，然后执行器会结合评价器给出的建议适当调整胰岛素基础量和追加量的剂量，以便在第二天尽可能地消除患者的高血糖或者低血糖现象；到了第二天结束的时候，评价器会根据第二天的血糖情况再一次对控制效果进行评价，而执行器也会相应地再一次调整胰岛素的剂量。就这样，在不断的重复中，“执行器– 评价器”每天都会进行自我评价和更新，最终为患者提供个性化和最优化的治疗方案。相较于其他的控制算法，强化学习算法既没有对模型的依赖性，也不需要提前制定烦琐的控制规则，同时它可以被应用于复杂的非线性系统并不断地进行自我完善和优化，因此近年来，该算法也越来越受到研究人员的重视。基于强化学习算法的人造胰腺在仿真实验中已经取得了很好的控制效果，对于它的深入研究正在继续进行中。
以上便是在人造胰腺领域使用最多的控制算法，除了单独使用这些算法之外，由于它们各有所长，也可以将其中的两种或者多种算法结合使用，使不同算法取长补短，由此得到更理想的血糖控制效果。目前，基于PID 和 MPC 的研究最为广泛，并已经被实际应用于人造胰腺产品或者原型机中，其他的算法也已经或者将要进入临床试验阶段。
在过去的几年中，人造胰腺系统的研究取得了较大的进步，先进的闭环系统被证实不仅能为患者提高血糖控制效果，更能降低低血糖及并发症的发生概率。作为一个关乎患者生命健康的医疗设备，人造胰腺系统进入市场前需要得到监管机构的批准。
2013 年，FDA 首次批准了由美敦力公司研发生产的人造胰腺系统，也就是我们上文提到的 MiniMed 530G 系统。这个系统准确的分类名称为“人造胰腺装置系统，阈值暂停”，它可以向病人输注预先设定好剂量的基础量胰岛素和追加量胰岛素，并对病人的血糖情况进行连续监测，如果血糖值低于预先设定好的警戒值的话，这个系统可以自动停止胰岛素的输注。不过，由于这个系统注入的胰岛素的剂量依然需要由患者设置而不是由系统自动计算和调控，也许它还不能算作真正意义上的人造胰腺。
2016 年 7 月，来自英国剑桥大学的研究团队宣布他们研发的人造胰腺已经在患者血糖控制临床试验中取得了成功。尽管依然面临着许多挑战，但研究团队相信他们的研究成果最快可以在 2018 年上市。
2016 年 9 月 28 日，FDA 批准了美敦力公司的MiniMed670G 系统用于14 岁以上的Ⅰ型糖尿病患者，这也是得到FDA 批准的第一款胰岛素“自动输注装置”。这个系统在MiniMed 530G 的基础 上增加了SmartGuard（智能守护）功能，可以根据其自带的连续血糖监测仪测量的血糖数据自动调节患者的基础量胰岛素的注入剂量。可是，这个系统并非是全自动的，患者依然需要在餐前手动输入即将摄入的碳水化合物的含量，同时每天需要用指尖采血法对传感器进行3~4 次校准。尽管如此，该系统已经朝着人造胰腺的方向迈进了一大步，并且已经实现了产品化，于2017 年春季在美国上市。
与此同时，越来越多的公司开始对人造胰腺市场产生兴趣并加入人造胰腺研发的“竞赛”中。2016 年 10 月，获得了3 550 万美 元A 轮融资的Bigfoot Biomedical 公司正在研发smartloop（智能环）自动胰岛素输注系统，荷兰的Inreda Diabetic B.V. 公司在进行可以输注双激素的人造胰腺的开发，美国方面，波士顿的创业公司Admetsys、马萨诸塞州Beta Bionics 等公司也在开发自己的人造胰腺系统。
值得一提的是，由于人造胰腺涉及胰岛素泵、连续血糖监测仪和血糖控制算法的综合使用，因此在其研究开发的过程中，也往往需要多家公司、高校以及研究所的合作。例如，Type Zero 公司的人造胰腺 整合了Tandem 公司的胰岛素泵、Dexcom 公司的G5 连续血糖监测仪和弗吉尼亚大学研发的闭环控制算法。来自瑞士、加拿大、以色列等国的研究团队也在进行人造胰腺的研究以及控制算法的优化。目前的人造胰腺还需要患者手动输入要食用的碳水化合物的含量，研究人员正在尝试让控制系统自动“侦察”患者是否已经进食以及食用了多少碳水化合物，以此让人造胰腺实现完全的自动化。对于人造胰腺系统临床效果的研究，未来还需要通过更大型、更长期（如持续一年或两年）的临床试验来获取更多的证据。人造胰腺系统的实际应用还需要医疗支付系统对其进行支付或部分报销，否则高昂的费用将会给患者带来经济上的负担。期待在不久的将来，人造胰腺系统能真正实现自动化和智能化，帮助众多糖尿病患者摆脱烦琐的血糖监测和胰岛素注射的烦恼，为患者提供个性化的胰岛素治疗方案，轻松而简便地将血糖值控制在正常的范围内。（选摘自：中信出版集团《科技前哨》一书） 书籍信息：  《科技前哨》 评选目的： 推出为数字中国、智慧社会提供有力支撑的绿色创新企业的典范，彰显AI与实体经济深度融合的气候智能有效实践，为绿色金融提供引领性新动能项目。 评选范围与标准：
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