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目前布局PD-1/L1的本土企业很多，但最后能够将产品成功做上市的企业不会超过10家。   圆桌讨论环节 撰文 | 陈小娟 Xiaojuan.Chen@PharmaDJ.com 责编 | 毛冬蕾 Mao.Donglei@PharmaDJ.com 1月29日，在CDE公布的第二十六批拟纳入优先审评的名单里，3家本土企业的CAR-T疗法临床试验申请被列入榜单。从2017年美国FDA先后批准两款CAR-T疗法上市以来，国内陆续传来国产CAR-T最新开发资讯。截至目前，已有南京传奇、科济生物、银河生物、上海润达、博生吉安科、优卡迪、药明巨诺（明聚生物）马力喏、恒瑞源正等企业的CAR-T临床申报获得受理，另外还有多家药企正在积极涉足这一领域。 与CAR-T类似，在国际上最前沿的医学领域里，中国药企在技术开发上紧随其后的另一“版块”是PD-1/L1。去年底，信达生物的信迪单抗注射液（IBI-308）的上市申请获得CDE受理，这是目前国产PD-1药物研发中进展最快的一个。彼时，距离全球第一个PD-1药物（Opdivo）上市刚过去第3个年头。与此同时，一批国产PD-1/L1正处于临床研究和临床前研究的不同阶段，其中不乏在美国FDA获批IND的项目。 以PD-1/L1、CAR-T为代表的肿瘤免疫无疑成为近两年行业讨论最热烈的一个话题，而国内竞争态势更展现了本土企业研发、创新能力的崛起。'免疫疗法很可能成为中国制药企业挤入全球领先行业的一个契机，因为相比美国在化药开发的基础研究上那么多年的先期积淀和超前，中美在肿瘤免疫治疗方面的差距相对没有那么大，尚有希望赶超，这是中国企业能够把握的机遇。'1月27日，在上海由 研发客 举办的Immuno-Oncology创新与创业闭门研讨会上，深圳罗兹曼国际转化医学研究院院长周国瑛与记者交流中，传递了她对国内免疫疗法的希冀。   左：王文博博士 大会主持人 右：周国瑛院长 无独有偶，苏州大学附属第一医院主任医师傅琤琤在会议圆桌讨论环节提到，中国目前是全球开发CAR-T疗法中仅次于美国的第二大国。也是如此，她常常会碰到国外医生和投资者向她询问国内CAR-T的开发前景。在她看来，美国CAR-T疗法的市场价格对于日本、韩国、中国，乃至整个东南亚的患者而言都极为昂贵，国产CAR-T有望突破价格壁垒。 “我们现在所做的PD-1/L1、CAR-T只是（免疫疗法）第一代，随着在不同的肿瘤和非肿瘤疾病的用药探索，将来中国药企还会有各种机会。”傅琤琤说。 差异化设计 在国内众多PD-1/L1在研新药里，康宁杰瑞的PD-L1项目KN035在研发进度上并不亮眼，但皮下给药这一新型给药途径却给了KN035极大的升值空间。事实上，该项目早在2012年立项之前，康宁杰瑞CEO徐霆就曾考虑到未来上市后的竞争格局。   左：徐霆博士 右：杨建新博士 “当时我判断IO将来最大的用处，就是在手术、化疗之后还没有完全消退的病人中使用以防止复发，这类病人大多处于亚健康状态，如果仍然是静脉注射将会在依从性、保险支付，成本等方面带来障碍，这就提示PD-1/L1的静脉给药方式需要做一些改变。”徐霆回忆道。与此相呼应，Roche的Rituxan 和 Herceptin 在去年获批了皮下输注的新制剂。 拓展阅读： 信达生物的PD-1产品IBI-308在设计之初同样考虑了当时研发进展最快的两个竞品：Nivolumab和Prebrolizumab。信达副总裁刘军建在会上提到，最开始开发IBI-308时主要考虑四个方面：第一是PD-1抗体的结合位点要在覆盖两个竞品的基础上有所不同；第二是在副作用可控的前提下，尽量提高亲和力；第三是PD-1抗体能够有效阻断PD-L1和PD-L2两种不同配体；第四是用全人源抗体以提高药物安全性。正是有了这些前期数据，才有了后来礼来与信达的两个里程碑式合作。   左：研发客 戴佳凌 右：嘉宾 现在看来，其他国内几个PD-1/L1开发领先的企业在最初的产品设计上早有了先见之明。为了在将来市场竞争中占有一席之地，大多数企业会想方设法用差异化设计以提高其产品价值，而最终谁能胜出仍有待考究。会上在场嘉宾抛出一个预测：目前布局PD-1/L1的本土企业很多，但最后能够将产品成功做上市的企业不会超过10家。之所以做出这样的估计，很大原因是考虑国内现实状况。
临床开发能力建设 据基石药业CMO杨建新介绍， 基石自2016年起步之初就依托强力的资金支持、丰富的产品管线、优秀的团队以及先进的临床开发策略这四块“基石”，稳步发展。在他看来，中国目前在药物前端研究上已有长足进步，尤其是对靶向药物的开发。但在如何将这些临床前管线转化成药物上却遇到了一个艰难瓶颈，即临床开发能力，尤其是在早期临床开发阶段。意识到这一点，基石在过去的一年里将整个公司的重点放在建立临床开发团队上，目前已建立颇具规模且经验丰富的临床团队，并以国际标准开展高质量的临床研究，特别是对肿瘤免疫联合治疗的开发，以加速产品的注册上市，早日为中国患者造福。 利用CRO的各种技术平台成了大多数制药企业的策略选择，但杨建新博士认为在一些关键环节，尤其是临床研发策略与方案的制定，仍然需要申办方把握。因此，基石的每个项目在Ⅰ期临床试验开始时，即确保相关人员到位，并着手准备后面的注册临床试验。 考虑到传统新药开发模式的不足和抗肿瘤药的开发特性，基石会将概念验证（PoC）试验提前到首次人体试验之中，以便在Ⅰ期试验结束时就清楚知道试验药物是否有必要继续往前推进，从而有效止损。“我们在Ⅰ期试验上会时常更新方案，这并不是方案技术上有问题，而是在不断探索新的适应症、新的给药方式和联合治疗方法。”杨建新说。 拓展阅读：   左：俞磊博士 右：刘京杰博士 当价格优势不复存在 在徐霆看来，之所以国内会出现当前PD-1/L1竞争激烈的局面，一部分原因是对未来市场的预期产生了误判。“很多人以为开发广谱的PD-1/L1总会有市场，可以做得比别人更有效、更便宜。但事实上，中国的市场再大也不足以支持超过10家的企业，除非像恒瑞已经建立起强大的销售团队，作为小的创新型公司，想要通过销售模式取胜几乎不大可能。” 在过去几十年里，价格优势成了国产药品得以在市场存活的重要原因，但这种优势似乎在悄然改变。去年11月份，吉利德的丙肝药索华迪在国内开出第一张处方，定价为19660元/瓶，一个疗程的价格为58980元，远远低于其在美国的售价。索华迪在全球差异化的定价策略，对国内多家正处于临床开发阶段的丙肝药企业而言并非喜讯，对更多本土企业而言则是一个警醒。当价格优势不复存在，国产药还能依托什么竞争优势？  周伟昌博士 在药明生物CTO&SVP周伟昌看来，抗体药的生产成本变化非常明显：早期抗体药的成本大约到1000美元/克，随着技术的发展，大规模生产抗体的成本已降低到两位数，未来还有降低的空间。 优卡迪CEO俞磊同样认为国产新药留有一定降价空间，目前国内使用的很多生物制剂的设备、制剂和耗材都是进口的，价格比原产地贵得多。若这些产品都能国产化，药品生产成本降下来将成为可能。 拓展阅读： 联合用药 勤智资本创世合伙人汤大杰在会上提到，投资的本质是顺势而为。毫无疑问，当下火热的免疫疗法势头下，众多企业能够投身其中正是借助了资本的顺势。不论是投资者，还是制药企业，都看到了联合用药在免疫疗法上的惊人效果。这就意味着，即便将来PD-1/L1单药不会有市场，也还有与其他药物联合使用的机会。 正是如此，国外大型制药企业纷纷布局肿瘤免疫。慧渡医疗CEO贾士东以其老东家诺华为例：'最初诺华坚决不碰针对肿瘤微环境的免疫疗法，但是后来在一夜之间忽然推出了PD-1和PD-L1。免疫疗法联合其他药物联合治疗是未来趋势，每个大药厂都倾向于拥有自己的PD-1/PD-L1作为免疫治疗平台来开发联合用药的新产品。' 同样，在国内PD-1/L1开发药企中，也看到了联合疗法的布局。基石药业丰富的产品线里包含了针对肿瘤细胞、肿瘤微环境、双特异性抗体、T细胞等多个方向的产品，为联合疗法提供了多种选择。 左：汤大杰博士 右：贾士东博士 康宁杰瑞在肿瘤免疫上，开发了一个PD-L1，一个CTLA4和两个免疫调节因子双特异性抗体，同时也在积极探索与其他抗肿瘤药物的联合。康宁杰瑞最初选择PD-L1而不是PD-1是因为优先考虑安全性和肿瘤靶向性问题，而不仅仅是疗效。“肿瘤免疫的双功能抗体首先要考虑的是免疫毒性和其他毒副作用，在足够的安全性基础上，再探索协同性的疗效。我们很幸运得发现了安全性非常好的PD-L1和CTAL-4的单域抗体，并通过工程化，在保留药效的同时，进一步控制免疫毒性。”徐霆还表示，公司正在考虑什么样的双特异性抗体有可能替代现有的PD-1/L1单药作为组合疗法的cornerstone。 对于联合用药，复旦大学附属肿瘤医院倪建佼医生却有所担忧。长期身居临床一线的他观察到，目前国内的联合治疗的尝试是一种无序的状态，很多时候是患者自己在做决策。药企在设计联合用药时常常出于商业和竞争的考虑，而忽视了很多临床前的数据，今后还需要更多的临床前探索和验证，直到有充足的证据支撑后续临床试验的推进。已开展的免疫疗法方面的联合用药探索提示着，什么样组合、谁先谁后、哪个作为基础，这些都是需要考虑的问题。 陈小娟 Xiaojuan.Chen@PharmaDJ.com 研发客 记者 |
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