|
免疫肿瘤学（IO）的进展正在改变多种肿瘤的标准治疗，而且许多研究机构和公司也正在进入IO领域。本文讨论了当前IO领域的一些重要趋势：大量公司针对相同的IO靶点开发药物；抗PD-1 / L1联合其他药物的研究数量迅速增加；由研究者发起的小型研究数量显著增加，但追'名'逐'星'未必是件好事。 截至2017年9月，已有26种免疫疗法获得批准。仅在过去3年中，就有五种新的免疫靶点已被批准，包括免疫检查点PD-1和PD-L1抑制剂、两种靶向CD19的细胞疗法以及CD3、 CD19双靶向特异性抗体（也靶向CD19）。新型的免疫治疗，多数被用于晚期、难治或复发的肿瘤（表1）。 免疫药物众多 截至2017年9月，有940个有关IO药物的临床试验正在进行中。基于不同的作用机制，将免疫药剂分为六类：（i）T细胞靶向的免疫调节剂，其作用于抑制或激活由T细胞表达的分子（例如靶向CTLA-4，PD-1，CD40的药剂，和GITR）; （ii）作用于其他免疫细胞或肿瘤免疫微环境以释放抗肿瘤免疫力的其它免疫调节剂（例如调节IFNAR，CSF1R，IDO1，A2AR和KIR的药剂）; （iii）诱导抗原特异性抗肿瘤免疫的肿瘤疫苗（例如sipuleucel-T）; （iv）工程化免疫细胞的细胞疗法，T细胞直接攻击癌细胞（例如抗CD19 CAR-T细胞疗法）; （v）依赖于直接杀死肿瘤和激活抗肿瘤免疫性（例如T-VEC）的溶瘤病毒; （vi）CD3靶向的双特异性抗体，其将T细胞带到靶向的肿瘤细胞中用于直接杀伤（例如blinatumomab）（图1）。 图1：根据不同的作用机制确定了六类IO药物。 涉及的靶点有限 940个临床阶段的IO药物针对271个不同的靶点。其中一半的药物靶点仅针对40个（图2）。例如，164个靶向PD-1或PD-L1（PD-1 / L1）的药物，有50个处于临床试验阶段， 34个是单克隆抗体（图3）。目前临床试验上中非特异性肿瘤抗原靶点（TAA）的的药物有114种，其中98种是肿瘤疫苗，且仅有sipuleucel-T（一种自体树突状细胞疫苗）被批准用于前列腺癌。 图2 临床阶段靶点最多的前40免疫肿瘤药物 图3 164个抗PD-1 / L1药物中有50个处于临床试验阶段 CAR-T细胞治疗发展迅猛 CAR-T细胞治疗已经取得了前所未有的进展，最近有两项批准针对CD19的CAR-T细胞治疗。 CD19是最常见的CAR-T靶标。通过IO药物数据库，发现了291种不同的CAR-T疗法，其中162种在临床测试阶段。大多数临床阶段CAR-T疗法是来自中国的公司和研究机构，其中来自中国的46家公司拥有98个临床阶段药物。美国则是临床前药物最多的国家，有76个临床前药物，而22家公司拥有51个临床药物（图4）。 图4 各国家CAR-T细胞疗法在临床研发阶段的分布情况 PD-1 / L1组合疗法试验过度 临床阶段的PD-1 / PD-L1药物正在研究1502个临床问题。 其中，1105个是将抗PD-1 / L1药物与其他疗法：靶向治疗、化学疗法、放疗和化疗相结合。值得注意的是，49个联合试验是尚未获得批准的试验药物，而大多数联合试验则集中在五个批准的药物上（图5）。 图5 各PD-1 / L1药物组合试验类型分布 过去5年新的抗PD-1 / L1联合试验的快速增加，仅在2017一年种，就启动了469个新研究，涉及人数52539例（图6），评估165个不同靶点的其他药物与抗PD-1 / L1药物联合使用的疗效。这些研究中的重叠靶点众多。其中抗PD-1 / L1药物与抗CTLA-4药物或化疗联合使用的方案最多，分别有251和170项研究（图7）。但事实上这并不需要如此多的临床试验来验证重复方案的有效性。其他流行的组合是抗VEGF剂（主要是贝伐单抗）和放化疗。 图6 2009~2017年新的抗PD-1 / L1组合疗法临床试验的数量 图7 与抗PD-1 / L1联合药物的分布 研究者发起的试验迅速增加 在1105个抗PD-1 / L1组合试验中，60％（1105个中的655个）由非企业发起的（图8）。研究者发起的研究被认为更具探索性，每个试验的平均入选76例患者，而每个由企业发起的试验（图9）则为257例患者。 图8 企业资助和非企业资助的抗PD-1 / L1联合试验的试验数量和病例数量 图9 2009-2017年企业资助和非企业资助的临床试验数量 点评 现在是过去几十年肿瘤研究发展的最佳时机。这需要学术界，企业界，监管机构和非营利组织的共同努力，大力促进肿瘤免疫治疗的发展。 近年来，肿瘤免疫领域发展迅速，展现出令人鼓舞的临床效果。其中，PD-1/PD-L1抗体是免疫疗法中最为耀眼的新星。（PD-1/PD-L1免疫疗法，通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞，也可能攻击正常组织。该疗法的突出特点是对癌症的持久控制，而且对多种癌症有效。） 一、PD-1/PD-L1抗体申报总览 纵观国际市场，2014年首个PD-1抗体Opdivo上市。截至2017年底，FDA共批准5个PD-1/PD-L1抗体，包括2个PD-1抗体和3个PD-L1抗体，在2017年，合计实现销售额达100.35亿美元。 在国外PD-1/PD-L1抗体创造一个又一个里程碑的同时，国内药企也在抓紧进行跟踪研发。截至目前，国内共申报20款PD-1/PD-L1抗体药物，包括12款PD-1抗体药物、7款PD-L1抗体药、1款PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物。
二、国产PD-1/PD-L1抗体竞争格局 01 从生产药企来看
02 从技术角度来看 国内PD-1、PD-L1抗体以重复开发为主，即通过杂交瘤筛选并人源化。但在这些企业中，不乏一些差异化创新的努力。由于缺少前期基础，全人源抗体基本来自国外的技术引进，如药明生物引进OMT转基因技术平台、兆科药业引进Sorrento全人源PD-L1抗体、信达生物引进Adimab的酵母展示技术开发的全人源抗体IBI308。除此之外的，基本为人源化抗体。百济神州的创新点在于通过Fc工程化改造弱化ADCC作用，改造技术源于既有技术的整合；迈博斯技术的创新点在于其免疫耐受破除技术，获得新表位的PD-L1抗体，同时具有pH依赖性的结合特点；康宁杰瑞的技术创新点在于采用了纳米抗体-Fc融合蛋白，可以制成常温稳定的制剂。 三、临床开发紧锣密鼓 根据药物临床试验登记与信息公示平台，19个申报临床的PD-1/PD-L1抗体，已经有11个进入临床研究，共涉及10家药企、11个PD-1/PD-L1抗体药物、56项临床研究。 从临床研究情况来看，百济神州、恒瑞医药、君实生物、信达生物均已经开展III期临床，成为该领域的第一梯队；誉衡药业、百奥泰、嘉和生物、翰中生物、康宁杰瑞、基石药业处于I期临床研究阶段。
（如需了解上表中抗体临床试验阶段和适应症等更详细的信息，请联系后台。） 第一梯队也有快慢之别，百济神州、恒瑞医药的三期临床已覆盖肝癌、非小细胞肺癌、食管癌，二期临床覆盖范围更广。君实生物仅一项黑色素瘤三期临床研究进行中、信达生物则在进行非小细胞肺癌的三期临床研究。
从适应症选择上看，研发整体上倾向于国内发病率较高的癌种，如肝癌、肺癌、食管癌等。黑色素瘤是PD-1抗体国外获批的首个适应症，但由于国内发病率较低，针对该适应症的临床研究并不多。值得注意的是，恒瑞医药大力推进PD-1抗体与其小分子抗癌新药阿帕替尼（商品名艾坦）的联合治疗，并力求攻克一些难治癌症，如小细胞肺癌。信达生物此前根据霍奇金淋巴瘤二期临床研究数据申报上市，成为首个申报上市的国产PD-1抗体。不过随着药审中心发布进一步规范PD-1/PD-L1抗体的临床研究基本要求后，信达生物已经撤回上市申请。
四、走上国际舞台 在国内激烈竞争的格局中，一些具有差异化特色的PD-1/PD-L1抗体已经敲开了FDA的大门，尝试走向发达国家市场。康宁杰瑞/思路迪的KN035、百济神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1316、复宏汉霖的HLX-10、丽珠单抗的LZM-009、君实生物的JS001和迈博斯的MSB2311等7款PD-1/PD-L1抗体已经先后向FDA递交新药临床试验（IND）申请。
总结 近年来，国内PD-1/PD-L1抗体研究异常火热，据估计，参与竞争的药企超过百家，申报临床的接近20家。该领域已经进入全面竞争的时代，产品差异化、适应症选择、联合治疗、外部合作等成为差异化竞争的战略手段之一。例如，在技术上，百济神州、康宁杰瑞、迈博斯通过不同技术平台寻求产品差异化设计；在产品运营上，百济神州与新基合作，完善国内肿瘤产品线；恒瑞则依靠自身强大的肿瘤产品线，积极展开联合治疗等。
PD-1/PD-L1的火热，为无数肿瘤患者带来新的治疗选择，为药企带来巨大机会的同时，也带来巨大的挑战。欧美在PD-1/PD-L1抗体领域走在前面，积累了许多经验。如PD-L1伴随诊断，PD-1抗体/CTLA4抗体、PD-1抗体/新型IL-2（NKTR-214）等联合治疗，剂型优化如Opdivo两周一次改为四周一次等尝试，完善和拓展了PD-1/PD-L1抗体的应用。国内众多PD-1/PD-L1抗体的陆续上市，将大幅降低价格，提高PD-1/PD-L1 抗体药物的可及性。如今PD-1/PD-L1仍处于上市应用的前夜，期待上述药物能陆续上市造福患者。 Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. J Tang A Shalabi V M Hubbard-Lucey. Annals of Oncology, Volume 29, Issue 1, 1 January 2018, Pages 84–91, 知识星球 知识星球：罗辑医疗 所有人都可以加入。 我未来将在其中持续分享干货，这是一个医健精英群，付费只是一个筛选动作为了相互的尊重，并不是目的和初衷。 如果你希望在其中分享，可以发布主题； 如果你比较腼腆，可以关注我的输出。 早加入，早获益。 目前已入驻的医健精英300+来自生物医疗健康产学研的各个领域，更多医疗健康精英陆续入驻中…… 获取更多医健行业资源
|
|
|
来自： rodneyzhang > 《肿瘤》
