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目前虽然双特异性抗体的研究进展缓慢，但是医药巨头持续加码和新药不断上市促进该行业景气度不断上升。双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）是新型的第二代抗体，是指含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，可以同时与靶细胞和功能细胞进行相互作用，进而增强肿瘤细胞杀伤功能。目前已经其已经在肿瘤和炎症等相关疾病中应用。自然生物技术杂志（Nat.Biotechnol）在2016年的12月份发表了题为“Despite slow progress, bispecifics generate buzz”一则新闻，讲述了双特异性抗体近期的发展以及未来的展望。 Celgene公司在2016年9月27日以6.25亿美元初始投资了一家名不见经传的瑞士生物公司EngMab。这件事进一步证明了，在蛋白质工程领域双特异性抗体的发展已经开始从一个从满活力的研究领域向一个主流药物开发的主题演变。然而大多数情况下，这个领域很明显仍然处于早期阶段。很少有项目突破临床一期试验（表1，见文末），积极的临床报告已经很少见。最早的两个双特异性抗体的批准发生在2009年（仅仅在欧洲）和2014年（Nat.Biotechnol.33,219–221,2015）。也许在未来的5年时间里，第三个可能会来到。 双特异性抗体能够克服单抗的一些缺点，这些不足往往是和不足的耐受力有关，特别是当耐药性的出现的时候。由于双特异性抗体能够同时击中两个不同的靶点，药物研发者希望不仅能够克服这些缺点，而且也希望能够在癌症治疗时去激活真对恶性肿瘤细胞的的细胞免疫反应，进而提升毒理有效载荷的输送或者帮助制剂突破血脑屏障。Jane Dancer，英国剑桥的一名首席商务馆说道“理想情况下，我们希望看到生物不会在没有双特异性抗体的条件下实现。”（“Ideally, we want to see biology that would not be achievable without a bispecific”） 双特异性抗体也对生物类似药的制造产生了商业化的对冲，开始席卷一些第一代单抗药物。但是双特异性抗体的研发者和他们的客户在能够从该项技术获得好处之前不得不要先解决好双特异性抗体的生产和临床问题。 同EngMab公司的交易并不是Celgene公司第一次涉足双特异性抗体，该交易有一个额外的1500万瑞士法郎的的发展和监管上的里程碑式的交易，和一个高达22.5亿元瑞士法郎的基于销售的里程碑式交易。这个生物技术公司已经同位于加拿大不列颠哥伦比亚省的温哥华市的Zymeworks公司进行合作。该合作项目是基于Zymeworks公司的Azymetric平台。然而，最近的收购将加速Celgene公司在临床试验上的进展，这个进展得益于EM901，驱动这项交易的大分子。双特异性抗体是基于瑞士罗氏公司的CrossMAb技术开发的。它的目标是B细胞成熟抗原和T细胞辅助受体CD3，而且将在2017年底成为研究型新药申请的主体。顾名思义，BCMA是在终末分化的浆细胞中进行表达而且已经成为开发双特异性抗体和嵌合型抗原受体的一个重要靶标。通过收购EngMAb，在新泽西的Celgene公司的领导层现在已经脚踩两只船，他们已经和马萨诸塞州剑桥的蓝鸟生物进行联盟，来开发一个BCMA指导的CAR-T细胞疗法。 正如任何新的治疗方式，双特异性抗体的发展将被多次挫折和失误所打断。而且，任何候选药物，无论使用多么低端的技术，都需要在安全和疗效上超越批注或者其他药物。这可能是一个需要清除的障碍。在2016年10月份，罗氏无法展示其在在治疗结肠直肠癌上的优势后，表示将不再研发双特异性抗体vanucizumab，一种针对血管生成素2和血管内皮生长因子A（Ang-2×VEGF-A）的血管生成抑制剂。但罗氏仍计划完成正在进行的vanucizumab药物和其PD-L抑制剂atezolizumab与CD40激动剂RG7876的联合实验。作为Avastin的数十亿美元的特定继承者vanucizumab很有希望追赶上它，但是作为主打商品，他的未来看起来还很遥远。 同样的，AbbVie终止了ABT-122（TNF*IL-17）的研发，一个曾经被吹捧为获得巨大成功的抗肿瘤坏死因子（TNF）抗体Humira（阿达木单抗）继承者的分子药物。其通过靶向促炎细胞因子白细胞介素-17（IL-17）以及肿瘤坏死因子，伊利诺伊州北芝加哥的公司希望其能够达到比Humira（阿达木单抗）更好的疗效。在临床二期实验中，银屑病性关节炎患者有良好的反应，但是这并不足以满足AbbVie苛刻的性能要求。AbbVie公司的一位女发言人说“白细胞介素17和肿瘤坏死因子的协同抑制并没有产生区别于ABT-122和其他候选药物的协同效应（ABT-494在类风湿性关节炎的临床3期中是一种JaK抑制剂；risankizumab在银屑病的3期临床试验中是一种抗白细胞介素23的单克隆抗体）” 最近发生的另外一个伤亡事件是Amgen公司的AMG110（上皮细胞粘附分子（EpCAM）×CD3，一种针对实体瘤的双特异性T细胞抗体）。加州的千橡公司在2012年通过11.6亿美元的价格获得了Micromet公司的AMG 110。安进公司翻译服务的高级副总裁David Reese说，在我们对临床一期数据的评估当中，收益-风险似乎看起来并不是很好。我们相信实体瘤的研究当中有更多有前途的靶标。BiTE模式，尽管其象征着作为第一个双特异性平台产生一种FDA批准的药物，blincyto，仍然有着很明显的局限性。由于Fc区域的缺失-这种模式是基于两个相连单链的可变区片段-BiTE分子有较短的半衰期。因此他们需要每天静脉滴注。他们也缺乏Fc介导的免疫效应。Amgen公司报道在第三季度blincyto（blinatumomab；CD19×CD3）的销售额达到了290万美元。该药物的销售呈现上升趋势，其最近获得批准治疗小儿急性淋巴细胞白血病，而且非霍奇金淋巴瘤研究正在进行3期临床。 对于一些双功能抗体的模式，有效的商业化。获得稳定的细胞株，在最佳水平表达出我们所规模的制造过程仍然是一个挑战。在优化的水平获得稳定的细胞株表达出我们想要的分子仍然是一个挑战。下一代的双特异性抗体的形式都汇聚在一个全长的“抗体样的结构”，进而获得抗体规模的药代动力学而且降低制造的复杂性。例如，赞科股份的方法是基于相同细胞表达的两条异源抗体链内，能够进行互补突变来迫使其结合。Dahiyat说，不幸的是这并不是唯一。荷兰乌得勒支的Merus，纽约的Roche，Genmab，F-Star and Zymeworks等公司都在这个基本主题上采取了变化。赞科股份也采用Dahiyat描述的purification hook那样来帮助制造。这包括一系列的突变，来修饰双特异性抗体的等电点，使其能够使用标准柱子进行纯化，这种标准柱子也可以广泛应用于大规模生产。这部分分子-可以由任何能够制造抗体的制造商进行生产。Dahiyat说，在抗体生产方面我们没有任何的专长。这几乎是一个吹嘘，但它有助于其合作的努力；诺华公司也进入了一个同该公司的大规模交易。他说，制造业总是很勤奋的。 药物研发者的主要精力都集中在T细胞，但是双功能性抗体的潜能会更大。雅培全球生物研发副总裁Jochen Salfeld说，有很多不同的方式你可以用它们来结合位点。例如，zymeworks正在探索如何在受体交联后提高毒性负荷内化。治疗癌症的目标是实现这一战略的同时避免增强信号，目前剑桥的MedImmune公司正在研所这一研究策略。它的双特异性抗体偶联药物MEDI4276，能够结合人类表皮生长因子受体2上两个互不重叠的抗原表位，能够提供微管抑制剂。zymeworks也在探索这一个类似的策略。雅培是探索双特异性抗体帮助药物穿过血脑屏障的潜能。加州三藩市的Denali疗法，F-star疗法也是如此，所以最近它们加入了一个专注于神经系统适应症的联盟。 明显缓慢的发展速度主要是由于这个领域的不成熟。Dahiyat说，数据应该会在未来12-18个月的时间里开始爆发。而且，新的双特异性抗体在审批方面在未来的5年内不会有很多事情发生，但是，在未来的10年时间里这一数字也有可能发生巨大的改变。 |
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