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沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心的张钟艺老师最近在“国际药政通”上发表了三篇文章，介绍FDA的沟通会议。我们获得授权，汇总三篇文章在【医药研发社交平台】上转载，推荐给行业内的广大朋友们。我们对作者和国际药政通谨表谢意！ FDA的沟通会议之一： Pre-IND会议 为解决临床试验过程中出现的问题，FDA与发起人可以经常召开会议。在资源许可范围内，FDA鼓励召开有助于药品审评以及解决药品相关科学问题的会议。召开会议的总体原则是公开、全面、自由交流可能在临床试验过程中出现的任何科学或医疗问题。上述会议应根据CFR 21章第10部分的规定执行并记录会议内容。 FDA与发起人的会议分为四种：属于早期协商阶段的IND前会议（pre-IND meetings）和Ⅰ期结束会议（End-of-phase 1 meetings）；以及属于临床试验阶段的Ⅱ期结束会议（End-of-Phase 2 meetings）和新药申请前会议（Pre-NDA meetings）或生物制品许可申请前会议（Pre-BLA meetings）。发起人可以请求的正式会议类型有三种：类型A、类型B及类型C。其中，B型会议申请次数最多，FDA召开该类型会议的频率也最高（具体数据详见图1、图2）。以上四种会议均属于FDA与发起人的B型会议（在FDA收到会议申请后的60天内召开会议），能帮助发起人获得FDA的指导，从而使临床试验和新药审批进行地更顺利。发起人与CDER或CBER间召开会议的目的随着临床试验阶段的改变而发生改变，Pre-IND会议的目的是审查初次进行人体试验所需的动物试验研究，并就试验方案达成一致；Ⅰ期结束会议的目的是审评Ⅱ期对照临床试验计划，并就相关问题达成一致；Ⅱ期结束会议的目的是确定Ⅲ期临床试验的安全性，评估Ⅲ期临床试验计划和试验方案，以及现有研究和计划是否足以评估儿童使用该药物的安全性和有效性，并评估支持药物研究用途上市申请的其他信息；新药申请前会议的目的是发现任何未解决的重大问题等。  图1 FDA收到三类会议申请的数量统计 （数据来源：2015PDUFA绩效报告）  图2 FDA召开三类会议的数量统计 （数据来源：2015PDUFA绩效报告） 根据发起人和FDA在会议上需讨论的CMC问题的范围，可把以上四种会议的召开形式分为两种：多学科会议（Multidisciplinary Meeting）和CMC特定会议（CMC-Specific Meeting）。多学科会议是指，在临床试验前召开的会议，或处于临床试验期间召开的会议，这些会议大多数是以多学科交叉的方式召开的，范围涉及了临床学、药理学、药代动力学、化学、微生物学、统计学等学科。FDA应分配给多学科会议充足的时间讨论CMC问题，特别是涉及其它学科的CMC问题。发起人可提供给FDA一份产品CMC信息的简要介绍。FDA与发起人应邀请相关技术专家（如化学家、微生物学家等）参加会议，共同讨论CMC问题；CMC特定会议是指，需解决范围过于宽泛或十分复杂的CMC问题，但多学科会议不能完全解决这些问题时，或在CMC问题超过多学科会议的讨论范围时，发起人与FDA召开的会议。在合适的条件下，发起人与FDA可单独召开CMC特定会议，也可作为多学科会议的补充会议召开CMC特定会议。 本文将主要介绍第一种会议：Pre-IND会议。 Pre-IND会议是指，在发起人递交IND申请前，自愿递交与FDA共同召开会议申请的一种会议。Pre-IND会议的期限是60天（从收到申请的日期开始算起），以电话或面对面沟通的形式召开会议。根据21 CFR 312.82（a）条，在初始IND申请提交前，发起人可以请求与FDA的审评负责人召开Pre-IND会议。会议的主要目的是审查初次进行人体试验所需的动物试验研究，并就试验方案达成一致（已完成的动物试验研究得到的研究数据（剂量和存活时间）是否支持临床试验计划；辅料的安全性；最新的、合适的临床数据对临床研究计划的影响）。会议可讨论Ⅰ期临床试验的设计和范围（样本量、研究设计、临床终点、统计学；安全性监测），新药儿科研究的计划，以及IND申请中数据的最佳呈现方式和形式（参考的信息；委托授权；文献参考；纸质或电子形式）。会议也可讨论现有的CMC信息是否足以支持临床试验计划（药物原料和药品的生产过程及控制过程；药物试验和规格；辅料的化学相容性；已计划的临床试验中确保药物稳定性的必要数据），以及不同的监管计划（突破性疗法；申请快速通道；申报孤儿药）。 同时，FDA也为临床前试验制定了相应的支持性法规和指南：21 CFR 312.82条规定了Pre-IND会议的主要目的、讨论内容及适用对象；FDAMA第119条主要阐述的是FDA对会议申请的审查；《发起人和申请人PDUFA产品的正式会议》（《Formal Meetings with Sponsors and Applicants for PDUFA Products》）、《药物研发快速通道计划：设计，制定和申请审查》（《Fast Track Drug Development Programs：¬Designation, Development and Application Review》）等指南加深了发起人对会议的理解，讲述递交申请的具体程序，以帮助发起人顺利通过IND申请。 FDA鼓励但不强制发起人召开Pre-IND会议。尽管从递交会议申请到获得反馈信息的时间可能长达几个月，但从长远来看，这项举措能够加快药物的上市速度，并有助于制定药物研发战略。在递交IND申请前发起人得到的反馈信息可以帮助发起人确定其开展的动物试验研究所得到的试验数据是否足以支持临床试验计划，是否需重新开展动物试验研究，在会议上FDA与发起人会讨论试验用药品的CMC问题，酌情建议发起人使用申报孤儿药、加速审批等激励政策申报其药物，以享有优惠政策，并可尽可能避免临床试验暂缓问题的发生。同时，召开Pre-IND会议是不收取任何费用的，且发起人可请求FDA以书面反馈的形式反馈对药物研发计划的意见，减少差旅费等支出。Pre-IND会议的这几点优势，无不吸引着发起人申请召开对自己有利的Pre-IND会议。如美国上市公司KemPharm, Inc.是一家通过配体激活疗法LAT（Ligand Activated Therapy）技术，致力于发现和发展治疗严重疾病的NME前药的公司。KemPharm, Inc.公司正在开发的专利前药二氢吗啡酮KP511是一种非滥用的、止痛药缓释制剂，用于因严重疼痛而需要每天连续不断、长期的阿片类药物服药治疗的或者替代疗法不足的严重疼痛患者，先进的KP511在滥用-制止疼痛的治疗上为一个里程碑的发展[1]。2014年12月9日，该公司与FDA召开了KP511的Pre-IND会议，获得了FDA对KP511临床试验计划的建议，该公司称FDA所提出的建议对他们来说是十分有帮助的[2]，并计划于2018年向FDA递交NDA申请。 并非所有递交IND的发起人都需要召开Pre-IND会议。较简单的临床试验可不必召开Pre-IND会议。但对于药物预期用于治疗严重或危害生命的疾病，药物存在新适应症，没有适用的最新指南文件，发起人对药物研发缺乏经验或怀有疑问，存在重要的药理学及/或毒理学标识，以及药物是新分子实体这几种情况（或同时出现多种情况），FDA强烈建议发起人召开Pre-IND会议。 下面，本文将介绍召开Pre-IND会议的具体流程（图3） 1、制作并递交书面请求 为召开Pre-IND会议，发起人必须制定并向FDA递交书面请求，书面请求中应包括以下内容：产品名称、申请编号、药物的化学名称及结构、预期适应症或产品的研发环境、所请求的会议类型（即Pre-IND会议）、会议目的及目标的简要声明、会议议程、根据学科进行分类的问题列表、参与者名单、召开会议的合适时间、会议的召开方式、简要文件（briefing document）被送达的大致日期。会议的书面请求中最重要的内容是根据学科进行分类的问题列表，发起人应严格地提出每个问题，并解释每个问题的提出背景和目的。在递交书面请求后，FDA将为发起人指定一名法规计划经理（Regulatory Project Manager），负责发起人与FDA间的协商和沟通工作；FDA将在收到书面请求后的21天内，以发送同意通知或拒绝通知的形式回应发起人。 通常上讲，FDA会同意大部分的Pre-IND会议申请。一份IND申请仅能申请一次Pre-IND会议。 2、递交简要文件 在通过Pre-IND会议申请后，发起人必须在预期会议日期（或收到书面反馈的预期日期）前至少一个月向FDA递交简要文件。简要文件中应提供产品的CMC总结信息，所需的任何补充信息，并酌情加入数据列表，以帮助FDA解决发起人提出的问题，或FDA在审查发起人递交的书面请求过程中发现的问题。 3、会议准备 FDA建议已通过会议申请的发起人在召开会议前进行会议预演。发起人不需要在会议上进行正式的演讲，但所有会议参与者（特别是将在会议上发言的人员）必须熟记并理解简要文件中的全部信息以及将要讨论的数据。发起人可以组织FDA模拟小组，请求其他团队的成员扮演FDA的角色，使参与者在会议现场时也能应付自如。 4、初步会议反馈 大约在预期会议的两至三天前，FDA会寄给发起人一份初步会议反馈，FDA会在收到简要文件后举办内部会议，讨论简要文件内容，寻找发起人所递交问题的解决方案，并对解决方案取得初步一致，最终形成初步会议反馈。如果初步会议反馈十分易于理解，同时发起人希望取消会议，FDA应尊重发起人的决定取消会议，初步会议反馈则作为最终的会议申请反馈寄送给发起人。 5、会议召开 最后一步，召开会议。首先，FDA成员介绍并概述会议议程。之后，会议将集中于发起人想要讨论的问题。通常，初步会议反馈是很详细的，发起人可通过初步会议反馈解决大多问题，因此发起人可以利用会议时间讨论其仍未解决的一至两个问题。在会议结束前，FDA和发起人、参与者应总结会议讨论要点、建议、决定以及即将采取的行动。FDA可通过让其工作人员实时记录并将记录呈现在投影屏幕上，确保会议信息的保存，以备将来使用。在会议结束的30天内，FDA会寄送给发起人正式的、最终的会议记录。  图3 召开Pre-IND会议的具体流程 参考文献 [1] 医学进展. 双氢吗啡酮前药KP511口服药效动力学. [EB/OL]. http://blog.sina.com.cn/s/blog_936a80310102xiep.html,2016-07-14/2017-01-23. [2] KemPharm, Inc. Completes Pre-IND Meeting with FDA for NME Prodrug of Hydromorphone, KP511. [EB/OL]. http://www./news-releases/kempharm-inc-completes-pre-ind-meeting-with-fda-for-nme-prodrug-of-hydromorphone-kp511-300006565.html,2014-12-09/2017-01-23.  FDA的沟通会议之二： Ⅰ期临床结束会议和Ⅱ期临床结束会议 【导读】 上一篇文章我们主要介绍了FDA与发起人间召开的pre-IND会议。会议主要讨论初次进行人体试验所需的动物试验研究是否能够得到支持Ⅰ期临床试验的数据，是否需要重新开展动物试验研究，Ⅰ期临床试验的设计和范围，新药儿科研究的计划，IND申请中数据的最佳呈现方式和形式，现有的CMC信息是否足以支持临床试验计划，以及不同的审评计划如突破性疗法等，以帮助发起人顺利开展临床试验，加速药品上市。本文将继续介绍FDA与发起人召开的Ⅰ期结束会议（end-of-phase 1 meetings，EOP1）和Ⅱ期结束会议（end-of-phase 2 meetings，EOP2）。  Part 一 Ⅰ期结束会议 Ⅰ期结束会议（EOP1）是指，申请人与FDA在Ⅰ期临床试验结束后，Ⅱ期临床试验开始前共同召开的会议。根据21CFR 312.82（b）条，在获得Ⅰ期临床试验数据后，发起人可再次向FDA请求召开会议，即Ⅰ期结束会议。 图1 四大会议的会议召开时间点 1. 会议目的及适用对象 该会议的主要目的是审评Ⅱ期临床对照试验计划，并就试验计划达成一致，从而促使上述试验产生足以支持药物获得上市批准的安全性数据和有效性数据。会议也应讨论新药儿科研究的必要性、计划和时间安排。对于治疗危及生命的疾病的药物，FDA会向发起人提供是否需要进行儿科研究，以及儿科研究资料是否可推迟至药物获得批准后递交的最佳建议。 发起人可自愿申请召开EOP1会议，但EOP1会议通常适用于通过加速审批程序审批的、治疗严重或危害生命疾病的药物。加速审批程序是指，FDA使用替代终点（surrogate endpoint）审批填补未满足医疗需求的、治疗严重疾病的药物。在研究新药时，有时可能需要较长时间才能够了解药物是否真的对患者的生存时间、感觉或机体功能产生良好影响。在给定的疾病背景下，临床上有意义的积极治疗效果被称为“临床效益（clinical benefit）”。考虑到检测药物预期的临床效益可能需要较长时间，1992年FDA制定了加速审批程序，使FDA能够更快地审批符合加速审批条件的药物。2012年，国会通过了FDA的《美国食品药品管理局安全性与创新法案》（《the Food and Drug Administration Safety Innovations Act》，FDASIA）。FDASIA第901条对《联邦食品、药物和化妆品法案》（《the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》，FD＆CA）进行修订，允许FDA基于加速批准程序，使用替代终点或中间指标（intermediate clinical endpoint）批准治疗严重疾病的、填补未满足医疗需要的药物[1]。 2. 法规依据 FDA为EOP1会议制定了相应的支持性法规和指南：21 CFR 312.82（b）条规定了EOP1会议的主要目的；FDAMA第119条主要阐述的是FDA对会议申请的审查；《与发起人和申请人召开PDUFA产品的正式会议指南》（《Formal Meetings with Sponsors and Applicants for PDUFA Products》）、《药物研发快速通道计划：设计，制定和申请审查》（《Fast Track Drug Development Programs：Designation, Development and Application Review》）等指南加深了发起人对会议的理解；CDER的《政策和程序手册》（《Manual of Policy and Procedures》）中与正式会议相关的政策和程序，CBER的《标准运营程序和政策》（《Standard Operating Procedures and Policies》）第8101.1条也有助于发起人申请召开EOP1会议。 3. 会议申请及召开程序 21CFR 312.82（b）（1）条规定，EOP1会议与EOP2会议的申请及召开程序（21CFR312.47（b）条）是一致的，包括将会议内容记录在会议备忘录中。本文将在第二部分进一步介绍。 Part 二 Ⅱ期结束会议 Ⅱ期结束会议（EOP2）是指，申请人与FDA在Ⅱ期临床试验结束后，Ⅲ期临床试验前共同召开的会议（会议不会延迟Ⅱ期临床试验向Ⅲ期临床试验的进行）。 1. 会议目的及适用对象 根据21CFR 312.47（b）（1）条，该会议的主要目的是，确定继续进行Ⅲ期临床试验的安全性，评估Ⅲ期临床试验计划和方案，现有研究和计划是否足以评估儿科用药的安全性和有效性，并确定支持药物研究用途上市申请所需的其他信息。所有IND发起人都可请求并召开EOP2会议，但EOP2会议主要适用于新分子实体（NMEs）的药物或具有新适应症的药物。EOP2会议可以以多学科会议形式或CMC特定会议形式召开，在合理的条件下，以CMC特定会议形式召开的EOP2会议可以在Ⅲ期临床试验进行期间召开。 发起人与FDA共同召开的EOP2会议可以防止双方在药品研发计划上产生误解，避免时间和成本上的浪费。私人控股公司Adamas制药公司为使其产品Arimenda胶囊（ADS-8704）的Ⅲ期临床试验顺利进行并成功上市该药物，于2012年5月15日与FDA召开了EOP2会议。在会议上该公司与FDA讨论了在Ⅲ期临床试验期间所开展的药物安全性和有效性研究计划，FDA认同了Arimenda胶囊的Ⅲ期临床安全性和有效性研究计划，并称如果该研究能够顺利进行，则其产生的数据足以支持发起人递交NDA申请。Arimenda胶囊是由盐酸美金刚和多奈哌齐组合而成的缓释胶囊，每日服用一次，可治疗中度或重度阿尔兹海默症，是第一个仅需每日服用一次就可治疗阿尔兹海默症的药物[2]；此外，护理者可打开该胶囊，将内容物撒在食物上，以方便吞咽困难的患者服用药物。2014年12月24日，全球仿制药巨头阿特维斯制药公司（Actavis）与合作伙伴Adamas制药公司宣布，FDA已批准复方新药Namzaric（ADS-8704的商品名）的NDA申请[3]，并于2020年在美国正式上市[4]。 2. 法规依据 EOP2会议相应的支持性法规和指南如下：21 CFR 312.47（b）条规定了EOP2会议的主要目的、适用对象、会议召开的时间安排以及会议上讨论的主要内容等；FDAMA第119条主要阐述的是FDA对会议申请的审查；《与发起人和申请人召开PDUFA产品的正式会议指南》、《药物研发快速通道计划：设计，制定和申请审查》等指南有助于发起人理解该会议；CDER的《政策和程序手册》中与正式会议相关的政策和程序，CBER的《标准运营程序和政策》第8101.1条也有助于发起人申请召开EOP2会议（除21CFR部分与pre-IND会议、EOP1会议的支持性法规不一致外，其他都一致）。 3. 会议申请及召开程序 （1）发起人递交书面请求 希望与FDA共同召开EOP2会议的发起人应递交书面请求，书面请求的格式与临床前会议书面请求的格式相同（A、B、C型会议等所有正式会议的书面请求格式都相同），FDA将在收到书面请求后的21天内，以发送同意通知或拒绝通知的形式回应发起人。审评IND的CDER或CBER负责准备EOP2会议，FDA指定的法规计划经理（regulatory plan manager，PM）负责与发起人协商会议召开时间。 （2）发起人递交简要文件 发起人应在EOP2会议召开前至少一个月向FDA递交简要文件。简要文件中应包括Ⅲ期临床试验计划的背景资料（包括Ⅰ期和Ⅱ期临床试验研究的总结），Ⅲ期临床试验研究方案，其他非临床研究计划，儿科研究计划（研究方案的确定、受试者纳入、试验完成和数据分析的时间安排），支持豁免或延缓儿科研究请求的资料，以及酌情加入的药品临时标签。 （3）FDA发出初步会议反馈 通常，FDA会在召开外部会议前至少召开一次内部会议，在内部会议上讨论发起人所提出的问题，就解决问题的方案达成初步一致，并形成初步会议反馈，在正式会议召开前的24至48小时寄送给发起人。 （4）会议召开 在EOP2会议上，FDA与发起人应就Ⅲ期临床试验整体计划（包括Ⅲ期临床试验的安全性和有效性临床终点）和研究目标达成一致；确保Ⅲ期临床试验前所获得的有关存活时间、给药途径和剂型的数据足以支持Ⅲ期临床试验中的用药剂量；讨论现有科学资料（包括Ⅰ期和Ⅱ期临床试验数据）是否足以支持Ⅲ期临床研究和上市申请；更新药代动力学研究（PK studies）的进程，并讨论所需的其他研究；讨论任何其他支持药物获得上市批准的信息。同时，FDA也应提出药物是否需要进行儿科研究，以及儿科研究资料是否可延缓至获得上市批准后递交的最佳建议。 EOP2会议也应讨论产品CMC问题。发起人与FDA应对CMC计划和试验方案进行评估，以确保试验能够生成支持上市申请获得批准的数据，特别是新分子实体NMEs、生物技术产品、天然产品、复杂剂型药物和药物-器械给药系统，以及具有独特的物理化学特性（如对映体、晶型）和生物特性的产品；评估药物研发的进展；讨论规范方式（试验、分析程序、接受标准）和杂质限度；讨论药物的上市剂型，以及临床前试验、临床试验、PK/PD研究中所使用的剂型和制剂间的对应关系；建立合理的溶出试验程序；确定其他或潜在问题（新出现的监管或科学关注点）；确定递交NDA所要求的稳定性数据；讨论特殊给药系统容器或密闭系统组件的要求，如吸入气雾剂、干粉吸入剂、一次性笔式注射器、皮肤贴片或其他新剂型；讨论检验杀菌过程及容器密闭测验的方法。 （5）FDA发出会议备忘录 FDA应将在会议上就上述问题达成的一致协议，并记录在会议备忘录中，该备忘录由FDA保管，FDA也应在会议结束的30天内向发起人提供该备忘录。会议备忘录连同向发起人提供的任何其他书面材料均作为达成一致协议的永久记录。 参考文献 [1]Accelerated Approval [EB/OL]. http://www./forpatients/approvals/fast/ucm405447.htm.[2014-09-15/2017-01-28]. [2]Adamas Pharmaceuticals Announces Successful End-of-Phase 2 Meeting with FDA for Arimenda™[EB/OL]. https://www./doc/adamas-pharmaceuticals-announces-successful-meeting-with-fda-for-arimenda-0001.[2012-05-15/2017-01-28]. [3]FDA批准阿特维斯Namzaric治疗阿尔茨海默氏型老年痴呆. [EB/OL]. http://news.bioon.com/article/6664068.html.[2014-12-25/2017-01-30]. [4]Marketed Products. [EB/OL]. http://www./marketed-products/.[2017-01-30]. FDA的沟通会议之三： pre-NDA会议 【导读】 上一篇文章我们主要介绍了FDA与发起人间召开的Ⅰ期结束会议（EOP1）和Ⅱ期结束会议（EOP2）。EOP1会议主要审评Ⅱ期临床对照试验计划，讨论新药儿科研究的必要性、计划和时间安排，对于治疗危及生命的疾病的药物，FDA会向发起人提供是否需要进行儿科研究，以及儿科研究资料是否可推迟至药物获得批准后递交的最佳建议；EOP2会议主要确定继续进行Ⅲ期临床试验的安全性，评估Ⅲ期临床试验计划和方案，以及现有研究和计划是否足以评估儿科用药的安全性和有效性，并确定支持药物研究用途上市申请所需的其他信息。本文将继续介绍FDA与发起人召开的pre-NDA会议，并简单介绍A型和C型会议。 Part 一 pre-NDA会议 1. 会议的界定与召开目的 pre-NDA会议（新药申请前会议）是指，申请人在Ⅲ期临床试验结束后，递交NDA申请前召开的一种会议。该会议需在拟递交NDA申请日期前至少6个月召开。所有拟递交NDA申请的发起人都可请求召开该会议。根据312.47（b）（2）条，该会议的主要目的是发现任何未解决的重大问题；确定通过临床试验得到的数据是否足以支持药物的有效性；确定评估儿科用药安全性和有效性的、正在进行的研究和所需研究的进展情况；使FDA审评人员提前熟悉上市申请中的资料（包括技术资料）；讨论恰当的数据统计分析方法，并讨论上市申请中数据的最佳展示方式和形式。 2. 会议的法规依据 pre-NDA会议相应的支持性法规和指南如下：21 CFR 312.47（b）（2）条规定了pre-NDA会议的主要目的和简要文件的内容等；FDAMA第119条主要阐述的是FDA对会议申请的审查；《与发起人和申请人召开PDUFA产品的正式会议指南》、《药物研发快速通道计划：设计，制定和申请审查》等指南有助于发起人理解该会议；CDER的《政策和程序手册》中与正式会议相关的政策和程序，CBER的《标准运营程序和政策》第8101.1条也有助于发起人申请召开pre-NDA会议（除21CFR部分与pre-IND会议、EOP1会议、EOP2会议的支持性法规不一致外，其他都一致）。 3. 会议的召开程序 发起人和IND的审评部门负责安排pre-NDA会议。发起人应递交召开会议的书面请求，FDA将在收到请求的21天内回应是否同意发起人的请求。为了便于FDA向发起人提供有用的上市申请建议，发起人至少应该在会议召开前1个月向FDA提交包含以下内容的简要文件：（i）上市申请的临床试验概要；（ii）组织提交资料的格式，包括数据展示方式；（iii）正在进行或所需的儿科研究的进展情况；（iv）会议上需要讨论的任何其他信息。FDA与发起人共同召开的所有会议都使用相同的会议召开程序，此召开程序将在第三部分介绍。FDA会在召开会议的前1-2天寄送给发起人一份初步会议反馈。最后，双方将于商定日期召开会议。 4. 会议内容 pre-NDA会议有助于确保发起人所递交的NDA申请条理清晰，易于审评。FDA发现与发起人对上市申请相关资料进行交流，可以减少上市申请的初审时间。会议上，FDA会确定发起人将要递交的NDA申请资料是否完整（包括数据统计分析的方法），对于新的申请，所有电子资料必须以eCTD格式递交；与发起人在递交申请的形式和内容上达成一致（eCTD格式、数据集的形式等）；确定支持儿童用药安全性和有效性的研究的进展情况；与发起人讨论NDA申请的审评方式（优先审评或标准的审评程序），以及是否需要召开咨询委员会会议（新分子实体药物NMEs不需召开咨询委员会会议）；讨论与REMS相关的安全性信息和问题，并讨论是否需要在新药获得批准后实施REMS计划或开展其他观察性研究。 美国Depomed制药公司已于2009年12月与FDA召开了其产品DM-1796（上市名称为gralise，加巴喷丁片）的pre-NDA会议，该药用于治疗由带状性疱疹引起的神经性疼痛[1]。会议上，该公司提出了DM-1796的毒理学资料是否足以支持其上市这个问题，FDA对这个问题做出了回答，认为毒理学资料足以支持DM-1796以某特定规格生产的安全性，目前该药已在美国成功上市[2]。 Part 二 A型会议与C型会议 根据会议所解决问题类型的不同，FDA将其与发起人共同召开的会议分为三类，即A型会议、B型会议和C型会议。A型会议主要解决争议问题；B型会议主要解决与药品、生物制品上市相关的问题；C型会议则是除A和B型会议以外的其他会议，通常解决某特定学科的问题，如化学、毒理学等，可与另两种类型的会议共同召开。 1. A型会议 A型会议是指，在Ⅱ期临床试验结束后，Ⅲ期临床试验开始前召开的一种会议，包括争议解决会议（dispute resolution meetings）、临床试验暂缓（clinical holds meeting）、特殊方案评估会议（special protocol assessment meeting）、行动后会议（Post action meeting），存在临床试验暂缓等问题的发起人可申请召开相应会议。A型会议召开的目的是确定需要立即停止或延缓的药物研究计划。21CFR 10.75条、21CFR 312.48条、21CFR 314.103条、指南《正式争议解决：部门层次之上的上诉》（《Formal Dispute Resolution: Appeals Above the Division Level》）、指南《特殊方案评估》（《Special Protocol Assessment》）等为A型会议提供法规依据。 2. C型会议 C型会议是指A型会议和B型会议以外的会议，在Ⅲ期临床试验结束后，发起人递交新药上市申请前召开，包括指南会议（guidance meeting）、标签会议（label meeting）、化学会议（chemistry meeting）、合规会议（compliance meeting）等，任何需要讨论相关问题的发起人都可申请召开相应的会议。与NDA申请相关的C型会议的讨论内容如下：针对药物新增加的适应症，FDA会向发起人提出修改标签的要求；对统计分析计划提供建议，以分析Ⅱ期或Ⅲ期临床试验得到的数据；讨论NDA/BLA申请的审批方式；确定需要开展的非临床试验研究，以支持Ⅲ期临床试验等。 表1 三种类型会议的总结
 Part 三 FDA召开会议的程序 FDA为所有发起人与FDA召开的会议制定了统一的召开程序。 1. 发起人递交书面请求 《与发起人和申请人召开PDUFA产品的正式会议指南》中阐明，书面请求应包含以下内容：产品名称及申请编号、药物的化学名称及结构、预期适应症、所请求的会议类型（A型、B型或C型会议）、会议目的的简要声明、预期会议目标或结果的列表、初步会议议程、根据学科进行分类的问题列表、个人参与者名单（包括职务）、发起人或申请人所请求的参加会议的FDA人员名单、简要文件被送达的大致日期、召开会议的合适日期和时间。 2. FDA指派法规计划经理 FDA应在规定期限内（A型会议14天，B型、C型会议21天）回应发起人的书面请求。接下来，FDA会为每位会议申请通过审核的发起人指派一名监管计划经理（Regulatory Project Manager，RPM）。RPM会与发起人协商会议的召开日期和时间，讨论简要文件中包含的资料以及简要文件需要复印的份数（根据参会人数而定），对会议议程和问题列表达成一致，如果书面请求中的内容发生变化（参与者名单、音频/视频设备等），发起人应立即通知RPM。在RPM与发起人协商一致后，FDA会以书信、传真或邮件的形式告知发起人召开会议的日期/时间、地点和FDA的参会人员。 3. 发起人递交简要文件 发起人应在规定期限内递交简要文件（A型会议15天，B型、C型会议30天）。简要文件中通常包括以下内容：产品名称及申请编号，药物的化学名称及结构，预期适应症，药物剂型、给药途径和方案，发起人一方的参会人员（附属公司及其职务）的更新列表，背景介绍（包括促使会议召开的药物研发计划和事件的背景资料，以及药物的研发进程），会议目的的简要总结，预期会议议程，根据学科进行分类的最终问题列表以及对每个问题的简短总结，支持性数据等。不同会议所递交简要文件的内容是不同的，通常情况下简要文件应包含以上所有内容，具体的不同点详见FDA沟通会议系列。 4. FDA寄送初步会议反馈 对于每个外部会议，FDA都会在召开外部会议前至少召开一次内部会议，该会议称为前会议或内部会议。在内部会议上FDA将讨论发起人所提出的问题，就解决问题的方案达成初步一致，并形成初步会议反馈，在正式会议前1-2天寄送给发起人。 5. 召开会议 会议主要总结讨论的关键点、协议和行动，确保在会议结束后能够全部解决发起人所提出的问题。不同会议的召开内容是不同的，具体内容详见FDA沟通会议系列。 6. 会议后事项 会议结束后，发起人应向FDA提供会议资料和会议幻灯片，FDA会在会议结束后的30天内寄送给发起人正式的会议备忘录，发起人应检查备忘录，如有不符之处，应立即通知FDA |
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