经导管二尖瓣反流治疗：敢问路在何方？

潘文志，医学博士 

🔺复旦大学附属中山医院副主任医师 
🔺复旦大学附属中山医院结构性心脏病组核心成员 
🔺中国心血管医师创新俱乐部（CCI）研发部部长 
🔺国家心血管中心中国结构性心脏病青年委员会副主任委员 
🔺复旦大学十大医务青年（2017）

第二届心血管诊疗技术与器械创新设计大赛决赛季军、「最佳投资价值奖」
发表 SCI 论文 30 篇（累计影响因子 94 分）

经导管二尖瓣反流（MR）治疗是目前全球介入心脏病学最热门、发展最快的方向。各项技术层出不穷，竞争异常激烈。半年前，笔者曾经对这方面技术进行梳理。但是，仅仅过了半年，这方面就有许多进展，笔者了解到许多新的信息，并进一步思考。本文对经导管 MR 治疗最新进展进行简介、点评，并对未来发展趋势做一预测。

一、市场前景

MR 是最常见的心脏瓣膜病，其发病率是主动脉瓣狭窄患者 5 倍以上。据估测，我国重度 MR 的患者在 1000 万以上，但得到外科手术治疗低于 2%。

MR 介入治疗器械继续被各大资本和企业所看好。仅在近 3 年，就有 6 项 MR 介入治疗新器械以 2-7 亿美元价格被大企业收购。据预测，到 2020 年，全球经导管 MR 治疗器械市场将达 300 亿美元，远超冠脉支架（60 亿美元）、起搏器（110 亿美元）或经导管主动脉瓣置入的（TAVI，120 亿美元）市场。

目前全球有 50 种以上 MR 治疗器械进入动物实验，其中 20 几种进入人体探索阶段。目前欧洲 CE 认证只有 MitraClip、Carrillon、Mitralign、Cardioband 及 NeoChord 获得，而获得美国食物药物管理局（FDA）认证的只有 MitraClip。本文只对相对成熟的器械进行介绍及点评。

△2020 年经导管主动脉瓣和二尖瓣市场规模对比

二、缘对缘缝合技术

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MitraClip

截止目前为止，全球已经开展 50000 余例 MitraClip 手术，最新欧美指南均将把外科手术高危或禁忌、症状性重度原发性 MR 作为 MitraClip 适应证。目前急性有效率高达 90%~95%，器械相关并发症及器械相关死亡率很低。

刚公布的 STS/ACC TVT 注册研究中（J Am Coll Cardiol. 2017 ;70(19):2315-2327），入选了 2952 例患者，平均年龄 82 岁，STS 评分 9.2%，为外科手术极高危的患者，急性手术有效率 92%，住院期间死亡率 2.7%（远低于 STS 评分）。66.5% 患者使用一个夹子，34.5% 患者使用一个以上的夹子。

心包填塞发生率为 1.0%，夹子单边脱落发生率 1.5%，夹子完全脱落栓塞发生率 0.1%，大出血发生率 3.9%。该大样本的研究显示在目前真实临床实践中，MitraClip 具有很高的短期手术效果及很高的安全性。

MitraClip 的长期效果也被 Everst-II 研究 5 年随访所证实（J Am Coll Cardiol. 2015 ;66(25):2844-2854）。Everst-II 是 MitraClip 的关键性研究，将患者随机分配为外科手术组（N = 80）及 MitraClip 组（N = 178）。5 年随访时，两组的生存率无差异。MitraClip MR 复发到 3 级以上 (12.3% vs. 1.8%; p = 0.02) 或者需要再次外科手术 (27.9% vs. 8.9%; p = 0.003) 概率均明显高于外科。

然而，MitraClip 组 MR 复发到 3 级以上或者需要外科手术大部分发生在 6 个月以内，如果从 6 个月后开始计算，两组这两个终点无差异。需要注意的，该研究完成于 2005-2008 年，当时术者的经验非常有限，一个很重要的技术 3 维超声并没有被应用指导技术，导致手术急性成功率只有 77%（远低于目前的 90%~95%），所以短期手术效果低于外科可以理解。如果是目前再做同样的研究，其相对于外科手术的效果差距会大幅度降低。

越来越多研究显示，MitraClip 也可用于用于功能性（继发性）MR。关于 MitraClip 治疗功能性 MR 的大型临床试验 COAPT、MITRA-FR、RESHAPE-HF-2、MATTER HORN、EVOLVE-HF 研究正在进行中。其中前两者已经完成入组，正在随访中，预计于 2018 年末公布结果。MitraClip 治疗外科手术中危患者的临床试验 HiRiDe（STS 评分 3-10 分）以及治疗三尖瓣反流的临床试验也在进行中。

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 Pascal

由爱德华研发的 Pascal 系统技术原理同 MitraClip，也是经股静脉穿房间隔，使用夹子将二尖瓣夹成双孔。它的夹合臂更宽、更长，且可以两边分别夹合，因此适用解剖范围可能更广，适应证可能更大，操作也会相对 MitraClip 容易。然而该器械夹合臂更宽、更长，导致二尖瓣狭窄的可能性也会明显增加。该系统目前已完成少量病例。

△经导管缘对缘修复对比

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 ValveClamp

由上海中山医院和上海捍宇医疗研发的器械 ValveClamp，相对上述器械，具有瓣膜捕获空间更大、手术操作更简便、输送系统更小（14F）、型号更齐全等优点。其操作时间大大短于目前的其他经导管二尖瓣修复（TMVr）器械，可能是目前世界上最容易操作的 TMVr 器械。目前临床前动物实验及型式检验进展顺利，预计明年进入临床试验。

三、瓣环环缩技术

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经冠状静脉窦间接二尖瓣环成型

经冠状静脉窦间接二尖瓣环成型的 Carillon 系统虽然很早就完成初期临床研究 (AMADEUS)，并获得 CE 认证推广缓慢，近期准备进行大型临床研究。但由于手术成功率较低（A-P 缩小率 10-15%，低于其他技术），且压迫回旋支引起冠脉阻塞的风险较高，在诸多环缩器械中缺乏竞争力。

 

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 Mitralign

Mitralign 是一种经股动脉二尖瓣环环缩技术，其 FIM 研究（J Am Coll Cardiol. 2016;67(25):2927-36）显示 Mitralign 治疗功能性 MR 是可行的，但是心包填塞发生率较高（8.9%），装置植入成功率只有 70%，6 个月时的有效率相对较低（50%），目前 Mitralign 已主要转向三尖瓣反流治疗。

 

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Cardioband

Cardioband 器械 (Valtech Cardio, OrYehuda, Israel) 是一种瓣膜成形环。通过静脉路入，穿刺房间隔从左心房达二尖瓣瓣环，其环缩比例可达 25%~30%。在前期 31 例研究中，装置植入成功率为 100%，但在后来的 CE mark 研究入选 61 例病例中，装置植入成功率为 85.2%。在前期的 31 例成功植入功能性 MR 患者中， 1 月随访时 MR ≥ 3 级比例由术前的 77.4% 降至术后 1 月时 10.7%，而术 7 月时维持在 13.6%（JACC Cardiovasc Interv.2016;9(19):2039-2047）。Cardioband 从目前数据看具有可行性，但操作难度高是其要克服主要问题。

 

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其他技术

ARTO system 通过细绳将放在心房左侧外壁的心大静脉垫片及房间隔的封堵器连接在一起，以缩短瓣环。初始研究共纳入 45 例继发性 MR ≥ 2+患者， 100% 的患者达到器械成功，30 天内 2 例不良事件（心包压塞、肾衰竭各 1 例）。6 个月时，3 例患者出现心脏猝死，1 例出现卒中，1 例 MV 再介入。6 个月时 MR 等级：18.4% 的患者无 MR 或轻微 MR；39.5% 的患者为 1+；29% 的患者为 2+；13.2% 的患者为 3+。该研究表明，ARTO 经导管 MV 修复系统具有安全性和可行性。AMEDND、Millipede 设计都非常巧妙，可行性也较高，已有少量临床病例成功的报道。

 

四、腱索植入技术

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NeoChord

NeoChord (Neochord, Inc., Minnetonka, Minnesota) 原理是将人工腱索经心尖途径送入左室，一端连接左室心肌，另一端连接二尖瓣，形成人工腱索从而改善 MR 程度。但从目前研究数据来看，其对单纯后叶 P2 脱垂的病例（Type A），效果很好，对于其他地方脱垂及其他原因的 MR，效果较差。NeoChord 独立国际注册研究纳入 247 例重度 MR（≥ 3 级）患者，操作成功率 97.6%，出院前手术有效率（MR ≤ 2 级）87%，6 月随访时有效率为 75%。虽然目前数据显示，其安全性也是很高，操作相关并发症发生率很低。但是，目前研究入组均是外科手术低危的患者，其对外科手术高危患者的安全性及效果需要临床研究。

△目标患者人群 

 

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Harppon

Harppon 同样是经心尖途径人工腱索植入技术。其最初的 43 例的研究，入选单纯后叶 P2 脱垂的病例（Type A）的外科手术低危患者，并发症发生率很低，技术成功率 95%，30 天有效率 93%。显示该技术良好前景，但其局限性同 NeoChord。

 

五、经导管二尖瓣联合修复技术（Transcatheter COMBO MV therapies）

瓣环环缩是许多外科二尖瓣修复的基础术式，可以提高成功率，延长无返流生存时间。瓣叶修复联合瓣环环缩技术是外科二尖瓣修复标准术式，已得到大量证据支持。这两种技术联用将提高手术成功率及远期效果，并在适应证上覆盖大部分病人。Von vardleben 和 Colli 近期提出经导管二尖瓣联合修复技术（Transcatheter COMBO MV therapies）的概念，即将经导管瓣环环缩与经导管瓣叶修复联合来治疗 MR。目前已有些病例报道，显示了该技术可行性。

△缘修复技术+瓣环环缩技术（J Thorac Cardiovasc Surg， 2014 ;148(5):2027-32.）

△单纯缘对缘修复技术（Circulation,2014;130(11 Suppl 1):S19-24）

 

△退行性修复

 

六、经导管二尖瓣置换（TMVR）

该方向是目前竞争最激烈的方向，目前有 33 种 TMVR 器械在研发中，其中 8 种进入人体实验，完成 200 例左右病例。就现有临床数据来看，TMVR 的效果还不是很令人满意。在 TCT 2016 年会议上公布的早期临床研究结果显示，CardiAQ 瓣膜植入患者的术后 30 d 死亡率高至 50%，Fortis 瓣膜植入患者的术后 30 d 死亡率也达 38%。目前表现较好的是雅培的 Tendyne 瓣膜和美敦力的 Intrepid（也叫 Twelve）。

 

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Tendyne 瓣膜

Tendyne 瓣膜已设计出二代瓣膜，可降低左心室流出道梗阻可能性。全球研究中，完成 75 例病例，为外科手术高危的 MR 患者。手术成功率为 80%，30 天死亡率 6.7%，瓣膜功能不良发生率 6.7%（含 1 例瓣周漏，4 例跨瓣压差偏高）。虽然 Tendyne 最早期 28 例结果表现惊艳（成功率 93%，30 天死亡率 4%），但样本大之后，其结果就没有那么神奇。提示 TMVR 领域仍然是一个富有挑战领域。

 

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Intrepid（Twelve）

其已完成全球初始队列研究中，纳入 50 例患者。手术成功率 98%，但 30 天死亡率高达 14%，3 例死于心尖部出血（35F 鞘管），3 例死于心衰，1 例死于瓣膜移位，1 年死亡率 23%。总的结果比之前其他瓣膜（Tendyne 除外）要好，但 30 天死亡率仍然偏高。

 

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其余瓣膜

Higlife、Caison 是设计较有特色的瓣膜，其目前数据较少，需要进一步的临床研究数据来支持。

 

七、经导管二尖瓣修复（TMVr）vs 经导管二尖瓣置换（TMVR）

TMVr 和 TMVR 各有优缺点，其比较见下表。笔者预测在未来，对于退行性二尖瓣反流（DMR），TMVr 会占主要地位，因为在外科手术中，对于 DMR，首选修复再选置换，已被许多临床试验证实及指南 IA 类推荐。对于 DMR, 首选 TMVr，不能 TMVr 再 TMVR。对于功能性二尖瓣反流（FMR）, 此领域竞争将非常激烈。TMVr 技术效果相对较差，而 TMVR 影响心功能。选择何种策略，决定于个体病人解剖情况，包括瓣环大小、心室大小、临床状态， 最重要的是研究数据的支持。

总 结 与 展 望 

●缘对缘修复技术历史最悠久，研究数据最多，证据最充分，对各种原因引起的 MR 均有治疗效果，目前其治疗效果、以及长期耐受性都得到证实，特别是具有很高的安全性，在短中期内，其将继续领跑，成为临床广泛应用的经导管二尖治疗技术

●冠状静脉窦瓣环成形术，压迫冠脉回旋支风险较高，效果也较为有限，在众多的瓣环成形技术竞争中，前景较为有限

●其他瓣环成形术如 Cradioband、ARTO、AMEDND、Millipede 技术可行，但需要进一步研究数据证实。

●瓣环环缩技术只对 FMR 有效，但将来更大用处可能在于和瓣叶修复技术的联用。

●腱索植入技术 Neochord、Harppon 安全性高，但适应证相对局限，对于后叶 P2 脱垂效果较好，且目前研究只针对外科手术低危患者展开研究，对外科手术高危患者安全、有效性及长期效果需要数据支持。

●COMBO MV therapies 技术：瓣环环缩+瓣叶修复，可加强单一技术的效果及长期耐受性，将成为未来主流的技术！

●TMVR 仍是一个挑战性的领域。诸多瓣膜处于研发中，竞争激烈。技术难度大，问题多，大部分瓣膜面临失败风险，但会有个别瓣膜会脱颖而出！然而，即使短中期效果可行，其长期面临着瓣膜衰败以及影响心功能的风险，且需要和修复技术 PK。

●对于 DMR，TMVr 会将占主要地位，首选 TMVr，再选 TMVR；对于 FMR，竞争激烈，各有千秋，不同个体可能选择不同的策略。

●对于医疗新技术，最重要的是 data! data! data!  样本量小、短期效果再好的技术，仍需要大样本研究、长期随访以及与老技术 PK，所以对于目前任何一项新技术都不能盲目乐观！

编辑｜刘敏、怡芳