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文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2018,34(4) : 269-273 作者：曲伸 朱冰
自从2008年《美国内科学年鉴》提出代谢健康型肥胖(Metabolically healthy obesity，MHO)与代谢非健康型肥胖(Metabolically unhealthy obesity, MUO)的概念[1]，到2016年美国内分泌医师协会正式发布指南，提出肥胖诊治与轻重判断应充分考虑肥胖所伴随的代谢性疾病和相关并发症[2]，关于是否存在健康肥胖这一概念就一直在医学领域争论不休[3,4,5]，到目前为止肥胖的定义与治疗仍存在争议。
一、 关于肥胖的两种观点
目前国内外专家对肥胖的认识主要持两种观点，主流观点认为肥胖是万病之源，体重指数(BMI)是判断肥胖严重程度的主要指标，随着BMI的增加，人群全因死亡风险显著增加，因此必须严格控制体重增长[6,7,8,9,10]。另一种观点[11,12,13,14]认为BMI并非判断肥胖危害的主要指标，而伴有代谢或心肺功能异常的肥胖或超重患者则存在更大的健康风险，提倡应积极干预伴有代谢异常及低度炎症的超重及肥胖患者。该理论弱化了高BMI对非代谢异常型肥胖患者不良结局的预测价值，提示肥胖的病因分类及严重程度应根据患者的代谢状况划分。这两种观点并不矛盾，新理论看似颠覆，其实是对传统理念的一种补充和完善，科学的肥胖治疗理念应该充分结合这两个观点。首先，肥胖的病因多种多样。研究表明，40%～70%的肥胖与基因遗传相关，许多患者携带肥胖易感基因[15,16]；另如'节俭基因' (最大限度地将食物转化为脂肪储存以利于机体生存的能力)[17]则解释了某些人种更易感肥胖的原因；女性绝经后发生的体重增加及体脂含量上升等[18,19,20]主要归因于衰老[21]和性激素(雌激素和孕酮)水平的下降[22]。其次，肥胖对不同个体产生的影响不同[11,12]。此外越来越多的基础和临床研究也证实，脂肪组织对人体的代谢平衡至关重要。如女性停经后，适度肥胖可一定程度对抗骨质疏松的发生[23]；肥胖患者的全因死亡率随着年龄的增加反而下降[6,7,24]；多项研究表明，皮下脂肪组织在维持代谢健康的过程中起着重要作用[25,26,27,28,29,30,31,32,33]，它可分泌与生长发育和肥胖密切相关的瘦素[34,35]和可抵抗糖尿病发生的脂联素[34,35,36,37]等；近日，又有研究发现人成纤维细胞生长因子21(FGF21)可通过选择性增加皮下脂肪组织含量、上调脂联素水平等作用，改善胰岛素敏感性[37]。因此，在充分认识到BMI异常与全因死亡风险增高相关的前提下，应将BMI增高的患者根据代谢状况(包括糖、脂和骨代谢等)分为代谢正常和代谢异常两类。对于代谢异常的肥胖患者，寻找病因，改善代谢，控制炎症，筛查并发症(心脑血管疾病、肿瘤等)以及预防不良结局，是减重的根本前提。而对于代谢正常的肥胖患者，在充分了解肥胖起因，排除相关并发症，并评估肥胖发展趋势之后，再慎重考虑是否必须要求这类患者的BMI达到指南的正常范围。
二、 肥胖治疗面临的困惑
目前仍有许多关于肥胖治疗的难题尚未解决。比如减重的幅度如何把控？代谢异常和体重增加哪个对全因死亡风险的影响更大？此外，当下有关肥胖的研究令人目不暇接，也需要研究者和临床医生谨慎判断，比如阻断卵泡刺激素(FSH)[38]或促甲状腺激素(TSH)[39,40]治疗肥胖是否合理？通过白色脂肪棕色化[41,42]或通过上调可增加棕色脂肪数量、促进棕色脂肪功能的NEE2L1基因表达来治疗肥胖是否可行[43]？通过提高代谢率治疗老年肥胖是否有益[44]？热门的肠道菌群看似无所不能[45,46,47,48,49,50]，但人类真的有能力长期控制菌群吗？到目前为止，真正收获满意成效的肥胖治疗手段唯代谢性手术莫属。2004年《JAMA》杂志中一项纳入22 094例患者，涵盖全球136项关于代谢性手术研究的meta分析指出，除了明显降低体重，代谢性手术可完全治愈或改善糖尿病、高脂血症、高血压和睡眠呼吸暂停综合征等[51]。2016年发表在《新英格兰医学杂志》的一项多中心、前瞻性研究随访了242例接受胃旁路术或袖状胃切除术的青少年3年后，发现该手术不仅显著降低体重，还明显减少了心血管相关死亡风险，显著提高了患者的生活质量[52]。2018新年伊始，《JAMA》杂志又推出了整刊肥胖专栏，其中详解了5项具有代表性的有关代谢性手术的临床试验，总结得出代谢性手术在减重的同时，还能控制糖尿病、高血压及高脂血症等并发症[53,54,55,56,57]。代谢性手术可能是通过抑制中枢食欲，调节肠道菌群，减轻胰岛素抵抗，改善代谢等多方面机制实现了减重不反弹和根治糖尿病等目标[51,52,58]，提示这种治疗很可能切断了我们尚不确定的真正的肥胖命脉。但《JAMA》在力荐代谢性手术的同时，也指出这种减肥手段所面临的困境。比如对于术式的选择，目前还没有统一的标准[59]。此外，这种治疗方法也仅限于满足条件的部分患者，并且伴随一定的不良反应，还未得到广泛接受。可见肥胖的研究尚待深入，诊疗更是任重道远。
三、 近期有关肥胖研究的理解与解读
近期几项高水平的肥胖研究为我们提供了新的诊疗思路。2016年发表在《柳叶刀》[6]的研究比较全面地分析了BMI的全球发展趋势及与之相关的全因死亡风险。主要结果提示我们：超重和肥胖正在全球范围内流行，全因死亡率随BMI的增加而增加。在充分领会阳性结果的同时，我们也需要看到其中隐藏的信息和潜在的启示：(1)虽然BMI>25.0 kg/m2时，人群的全因死亡风险开始升高，但这种风险在BMI>30.0 kg/m2以后才出现成倍递增，提示我们全因死亡风险与BMI不是简单的线性相关。(2)不同的年龄、性别、人种甚至地域，BMI的正常范围不同，且BMI与不良结局的相关程度也不同，提示我们肥胖的定义和治疗都应因人而异，因地区而不同。过去，肥胖患者接受饮食治疗频繁失败的一个重要原因，就是没有充分考虑到个性化需求，缺乏与个体精准匹配的减重方案[60]。(3)这项研究中也发现，轻度体重下降人群的全因死亡风险超过轻度超重人群，而消瘦人群(BMI<18.5>2)的总死亡率甚至超过一级肥胖患者，因此，需要强调维持正常BMI的重要性，提醒BMI正常的健康人勿盲目跟风减肥。(4)代谢正常的肥胖人群发生不良事件的概率低于伴代谢异常的肥胖人群[11,12]和正常BMI人群[13]，但该人群占比较低，难以改变肥胖总人群的生存趋势，因此，本现象无法在此项研究中体现。我们认为，如果这项研究能将人群再根据有无代谢异常或病因进行分组，分析肥胖的危害和全因死亡风险，可能会对临床更具指导意义。2014年1篇涵盖10项研究，纳入92 986例研究对象的meta分析指出，心肺功能等代谢健康基础决定了死亡风险，而非单纯的BMI[14]。2016年另一项研究，在随访了29 257名成人平均10.8年后，分析发现如果调整人群的心肺功能和运动耐力等因素，BMI则与全因死亡风险呈现负相关，可以理解为在代谢和心肺功能健康的前提下，BMI增大甚至降低了人群死亡风险[4]。今年《JAMA》肥胖专栏'viewpoint'的1篇文章也提到，之所以人们仍在争论到底是关注肥胖本身，还是肥胖患者的心肺功能、代谢基础及体能储备等更重要，是因为目前大部分聚焦肥胖结局的研究，并未真正考虑到或准确测量研究对象的心肺健康状况及代谢基础[13]。但这些'肥胖悖论'并不是建议人们忽视BMI或者提倡肥胖，而是指出肥胖的治疗不应只着眼于单纯减重[61,62]。同年发表在《Nature Reviews Endocrinology》[11]的专评提出每个人都有不同的脂肪储存能力或称为脂肪阈[63]：脂肪阈是指脂肪组织有效储存脂质的最大能力，由复杂的基因和表观遗传机制，以及维持能量代谢稳定的关键因素(环境)等共同决定。脂肪阈不同，脂肪器官的储存功能和对外界卡路里负荷的适应性就不同，每个个体抑制异位脂肪沉积，或者降低有害脂肪对细胞组织的脂毒性(如胰岛素抵抗、细胞凋亡以及炎症反应)的能力也不同。有研究认为，2型糖尿病是由于机体的脂肪组织无法扩展储存多余的热量而导致的[64]。此外，基因和环境因素还可影响脂肪分布，而脂肪分布异常的肥胖患者更倾向于罹患糖尿病、高血压和心脏病等疾病。有研究表明，腹部脂肪含量与心血管疾病和糖尿病风险呈显著正相关，而下部量脂肪则是避免心血管疾病和糖尿病的保护因素[11,65]。MHO患者很可能就是通过脂肪的有效储存(高脂肪阈)[63]或有利分布(如女性高臀围，低腰臀比；男性全身脂肪均匀分布)[65]维持正常的代谢状态，免于各种肥胖相关并发症。这些研究提示我们，除了基因研究，干预脂肪分布也是肥胖治疗的方向之一。因此，应建议将脂肪分布也纳为临床评判肥胖患者健康状况的重要指标。2017年发表在《新英格兰医学杂志》[66]的研究通过长期的随访观察(12年)，证实改善饮食质量可明显降低人群的全因死亡率，饮食不当诱发的死亡风险丝毫不亚于血糖升高和肥胖等疾病。提示我们关于肥胖患者的饮食问题，不仅限于量的思考，饮食的成份和质量更值得关注。地中海饮食是目前公认的可改善代谢综合征、有利于减重和减少腹部脂肪堆积的最佳饮食结构[67,68]。同年，发表在《Nature》的文章[17]从免疫学的角度提出了免疫-代谢失衡的概念，将免疫治疗和抗炎治疗引入了肥胖的诊疗范畴，指出营养-能量过剩可诱导机体应激产生代谢性炎症反应，而过度炎症会导致免疫-代谢失衡，促进机体衰老、异常分化和免疫代谢性疾病的发生，如肥胖、糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤、神经退行性变和哮喘等。其中，肝细胞、脂肪细胞、胰岛细胞和神经元等是免疫-代谢紊乱进程的主要执行者；巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等免疫细胞参与了炎症的发生；细胞因子[如白细胞介素(IL)-1、IL-6等]、脂肪因子[如肿瘤坏死因子(TNF)等]和激素(如胰岛素等)等在启动炎性基因和调控炎症过程中起了重要作用。因此，脂肪酸受体或Toll样受体(The Toll-like receptors, TLRs)、胰岛素受体和TNF受体等都可能是免疫代谢异常的干预靶点。临床也已有抗TNF治疗[69]或IL-1通路阻断剂[70,71]改善胰岛素敏感性和β细胞功能的研究，但此类研究不可举一反三，并不是阻断所有的炎症因子就可以预防糖脂代谢异常。关于这个理论，目前还有许多机制尚不明确，如免疫代谢性炎症的启动机制以及机体炎症由保护作用发展成有害作用的节点等。
综上所述，科学的肥胖诊疗应定性(肥胖与否，有无并发症)，定因(尽可能找出肥胖的真正病因，非专业医师莫属)，定方案(控制炎症，纠正代谢，减轻体重)，肥胖治疗效果的评估应着重于代谢异常是否改善，体重是否减轻，生活质量是否提高。在现代社会，基因、疾病、饮食不当、缺乏运动、生活和工作压力等诱发的机体炎症，最终导致免疫-代谢失衡使机体丧失了对外界压力的适应和抵抗能力是影响人类健康的主要原因，而糖尿病、肥胖等是这些不良因素共同作用的后果。因此，改变人类健康的根本出路是教育普及，合理饮食，适当运动，减少压力，保护环境，顺应自然。
参考文献 （略）  扫码下载杂志官方App
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