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本文将告诉您： 创新药行业概述 主要靶点介绍 抗体药物的种类 肿瘤靶向药物概况 抗体的制备、细胞株构建与生产工艺 医药上市公司的创新药产品线情况 名词解释看这里 创新药物指具有自主知识产权专利的药物。相对于仿制药，创新药物强调化学结构新颖或新的治疗用途，在以前的研究文献或专利中，均未见报道。 1 行业概况 发展历程 海归+跨国药企研发中心推动了人才的发展 大量的海归研发人员是国内药品创新的主力军。 各大跨国制药企业中国研发中心的成立不仅提升了国内创新药研发的能力，也为国内创新药企业提供了源源不断的研发人才。 创新药研发组织、协会以及各类学术会议为国内研发人才和临床医生、投资人提供了交流学习的平台。 政府投入增加+风投支持+企业研发支出提升 政府投入增加：政府自十一五重大新药创制专项启动以来，预计在2020年专项投入资金总额将达到260亿元，药品研发经费投入达到1400亿元。 风险投资再次活跃在创新药投资第一线：2008年之后，创新药投资再度兴起，2017年，融资金额过亿美元的巨额融资频繁出现。 医药上市公司的研发支出不断提升，研发费用增速高于收入和利润增速，预示着大型医药企业对研发的重视程度不断提升。 全方位的外包体系为创新药企业提供全产业链的服务 2015 年以来药审改革深度力度空前，解决历史遗留问题 2015 年1 月，毕井泉上任国家食品药品监督管理总局局长，同年8 月，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，提出改革药品医疗器械审评审批制度的五大目标：提高审评审批质量、解决注册申请积压、提高仿制药质量、鼓励研究和创制新药和提高审评审批透明度。 继续深化改革聚焦创新 2015 年以来系统性药审改革已初具成效，改革任务逐条落地，历史遗留问题基本得到解决，鼓励药品医疗器械创新就是下一阶段改革的聚焦重点。 厚积薄发，我国创新药领域成果集中体现 2011年以来我国创新药领域取得一系列突破性成果，尤其自2014-2015年以来，我国创新药领域出现多个具有里程碑意义的事件： 1、新药上市以后均实现了快速放量 2、跨国合作和海外上市取得了重大进展 3、公开临床报备数量持续上升 我国药品创新的主要路径 创新药上市过程产品价值、现金流和风险 行业关键成功因素 2 主要靶点介绍 全球前十药品中有7款是靶向药 全球抗体药物情况 从发展历史看，抗体药物最重要的应用领域为自身免疫病和抗肿瘤领域，2017年，治疗自身免疫病和癌症的抗体药物合计占到了65%的抗体市场份额。 随着疾病机制的深入研究，抗体药物在哮喘、抗感染、血液病和心血管病领域的药物不断增加，并迅速拓展到骨质疏松、多发性硬化症、阿尔茨海默病等诸多领域，未来这些抗体新药的陆续上市，将极大改变目前较为单一的市场格局，反过来也将影响企业的抗体药物研发布局。 就数量适应症而言，治疗肿瘤类的抗体药物30个，自身免疫性疾病的抗体药物28个，哮喘类药物4个，感染性疾病5个(RSV以及储备用的炭疽抗体)，高脂血症2个，血液病3个，其他适应症抗体药5个(如绝经后妇女骨质疏松症/骨伤预防，移植排斥反应等。 （资料来源：药渡网） 3 抗体药物的种类 全人源化单抗治疗效果最为理想 单克隆抗体（以下简称单抗）药物是抗体类药物中最重要的一类。就人源化程度而言，在现有上市的单抗产品中(不包含8个融合蛋白)，全人源单抗25个，人源化单抗31个，嵌合单抗10个，鼠源4个。 鼠源单抗：因鼠源单抗副作用大、半衰期短且药效较差。为解决这一难题，抗体的发展经历了如下历程：恒定区人源化(嵌合抗体)→可变区人源化抗体→全人源抗体。 嵌合单抗：嵌合抗体相比鼠单抗，免疫原性大幅下降，因此副作用降低，半衰期加长，但是由于嵌合抗体仍保留了30%左右的鼠源序列，还是会引起一定程度的免疫反应。 人源化单抗：该抗体人源化程度可达90%以上，称为人源化抗体。 全人源化单抗：全人源化单抗是100%人源性抗体，它是用于人类疾病治疗的理想抗体，目前它主要通过噬菌体展示技术和转基因小鼠技术制备。 抗体偶联药物技术开发难度较大 传统小分子化学药具有特异性差的缺点。为了解决这一问题，人们研发了抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugates, ADCs）。ADCs 由三部分构成：抗体、小分子药物和连接臂。抗体要有高度的靶向特异性，识别细胞表面抗原后，还能诱导细胞内吞，将整个复合物内吞到溶酶体内，复合物在溶酶体内被分解后，将小分子药物释放出来发挥作用。这种药物运输体系能够改善小分子化学药物的代谢动力学，提高药物的特异性，减少副作用。 但ADCs 的开发有一定的技术困难，特别是连接臂的构建：它需要在血液中才能保持高度稳定，以避免细胞毒素提前释放损伤正常的组织或细胞，但在进入细胞后能被溶酶体分解从而释放出小分子化学药物。这一问题制约了ADCs 的发展。辉瑞曾因连接臂在血液中的稳定性问题于2010 年撤回旗下抗体偶联药物Mylotarg，迄今为止，仅有4 种抗体偶联药物曾获FDA 批准上市。 抗体偶联药物的结构
双抗可将强对肿瘤细胞的杀伤功能 双特异性抗体（以下简称双抗）是含有两个特异性抗原结合位点的人工抗体，其中一个位点可与靶细胞表面抗原结合，另一个位点则可与载荷物（如效应细胞，分子等）结合。通过同时识别两个标靶，双抗可以作为一个媒介双重定向免疫效应细胞，如自然杀伤细胞和T细胞，加强对肿瘤细胞的杀伤功能。目前已有两种双抗药物获批上市。 能够同时结合两种抗原（EGFR和c-Met）的双特异性抗体
（资料来源：西南证券） Fc融合蛋白可延长药物半衰期，发挥更多生物学活性 Fc 融合蛋白也是基于传统单抗药物发展起来的一种改进型药物，它是指利用基因工程等技术将某种具有生物活性的功能蛋白分子与Fc 片段融合而产生的新型重组蛋白，其不仅保留了功能蛋白分子的生物学活性，还具有一些抗体的性质，如通过结合相关Fc 受体延长半衰期和引发抗体依赖细胞介导的细胞毒性效应等。 Fc融合蛋白（阿柏西普）示意图
（资料来源：西南证券） 朗沐（康柏西普）是利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统生产的由人血管内皮生长因子VEGF 受体1 和受体2 与人免疫球蛋白Fc 片段经过融合而成的重组融合蛋白，用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和病理学近视的脉络膜血管新生（pmCNV）等眼科疾病，2016 年销售额为4.76 亿元。 多抗可识别多个抗原，亲和力更强 抗原通常是由多个抗原决定簇组成的，由一种抗原决定簇刺激机体所产生的抗体称之为单克隆抗体；而由多种抗原决定簇刺激机体产生了多种不同的抗体混在一起，或由一类抗原决定簇刺激机体产生了不同类的多种抗体，这种通常称之为多克隆抗体。 传统单抗药物虽然有效抗体含量高，但均为抗单一抗原决定簇的抗体，其在临床治疗特别是在某些肿瘤和自身免疫病的治疗中有一定的疗效，然而相对于多克隆抗体来说，单抗对复杂靶点抗原的治疗效果相对逊色，尤其是对病原体感染性疾病，至今只有一个抗呼吸道合胞病毒病人源化抗体上市，用来治疗该病毒引起的感染。如果抗体同时靶向几个抗原决定簇，一方面可以增加对抗原的亲和力，使抗原不易逃脱抗体的结合，另一方面也可以增加抗原表面抗体的密度，有利于有效调动效应机制。 作为第三代抗体制剂，重组多克隆抗体模拟了天然多抗的产生过程，能够克服单克隆抗体亲和力较弱的缺点，多克隆抗体可识别多个抗原表面位点、可引起沉淀反应，制备时间段、成本相对低，在研究和诊断方面得到了广泛应用，有望成为治疗复杂疾病，如感染性疾病、肿瘤和自身免疫病的安全有效制剂。常见的多克隆抗体最主要来源于血液制品，主要包括破伤风免疫球蛋白，乙肝免疫球蛋白，静丙免疫球蛋白，狂犬免疫球蛋白等。 克隆抗体与多克隆抗体的不同点
（资料来源：西南证券） 4 肿瘤靶向药物概况 癌症是自身细胞增殖控制机制异常而导致的恶性扩增 癌症概述 癌症亦称恶性肿瘤，是为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病 ——正常细胞均有一个从新生至死亡的过程。最根本来说是由基因控制，不同基因分别控制细胞代谢、增殖、分化及死亡。如果某些基因受内因和外因作用发生突变，就有可能使细胞获得不断繁殖、分裂能力，而不死亡，临床上形成肿瘤。 癌症发生的真正原因至今仍未完全被破解，究其原因，大致由内外两种因素导致：1、遗传因素；2、外部影响。 癌症治疗手段 手术和放疗：20 世纪40 年代前最有效的治疗手段只有手术和放疗 化疗： ——1943 年，氮芥治疗淋巴瘤揭开了现代肿瘤化疗的序幕 ——70-80年代，顺铂和阿霉素开始应用于临床 ——90年代，紫杉类和喜树碱类开始普遍应用于临床 靶向治疗：1997年利妥昔单抗（美罗华）作为第一个靶向药物获批上市用于治疗非霍奇金淋巴瘤，自此靶向药物获得了飞速发展 肿瘤治疗可以分为传统疗法、靶向疗法和免疫疗法
传统化疗药物直接杀死所有快速繁殖的细胞，副作用极大
靶向药物直接作用信号传导通路中突变的节点，特异性强 靶向药物设计的理念： 人体细胞之间的信息转导：人体细胞之间的信息传导普遍是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能，因此在人体中，信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等）以及靶细胞（包含特异受体等）等构成。 信号传导通路中任何节点的突变，都有机会导致体细胞发生不受机体控制的增殖而癌变，而那些关键的突变节点就是治疗癌症的关键 — 靶点。 通过设计药物针对出错的靶点就有机会纠正细胞信号通路，从而特异抑制癌症细胞的生长，达到治疗癌症的目的。按药物的组分可以分为： 小分子靶向药物：小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物。小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。 抗体类靶向药物：抗体由浆细胞分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质的大型Y 形蛋白质。抗体类药物针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。 全球抗肿瘤药物市场快速发展 根据 IMS 数据显示，抗肿瘤药自2007 年超越降血脂药物后，销售规模一直处于全球医药市场前列。根据预测，至2020年全球抗肿瘤药物市场有望以12.4%的年复合增长率超过1000 亿美元的市场规模。 目前以蛋白酶抑制剂为代表的抗肿瘤靶向化药正快速发展，2016年全球市场规模达210亿美元，同比增长17.3%，2012-2016年复合增长率高达16%。 抗体药物具有靶向性好，疗效确切，毒副作用小等优势，已经成为肿瘤等重大疑难病症的高端首选治疗用药。根据 IMS 报道，2016年抗体类药物全球销售额已达916亿美元，近年有望突破千亿美元大关。 中国抗肿瘤药物市场稳步增长 2016 年国内抗肿瘤药物市场规模达到1024 亿元，同比增长9.3%，同比去年增速略有下降，增速低于全球抗肿瘤药物市场的同期增长速度，其原因是受2016 年医保控费及辅助用药限制的影响，因而部分抗肿瘤药物辅助用药销售有所放缓。 随着近年来逐步将靶向药物纳入医保支付，将有利于价格昂贵的靶向药物拓展市场，未来增长势头良好。 在细分类方面，小分子激酶抑制剂的占比较高，达52.4%，而单克隆抗体的市场份额为47.6%。 热门靶点的抗体药物占据了大部分市场份额 目前，在已经批准上市的抗体药物中有27 个靶点。其中TNF-α、VEGF/VEGFR、HER2、CD20 和PD-1/PD-L1 等5 个热门靶点合计占据了72%的市场份额，堪称靶点五大金刚。
肿瘤疾病的主要靶点——EGFR EGFR全称表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)， 是c-erbB1基因的表达产物，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。 HER家族包括HER1（ErbB-1，EGFR），HER2（ErbB-2，NEU），HER-3（ErbB-3)及HER-4（ErbB-4）。 EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，该信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR的突变会导致非小细胞肺癌、直肠癌、乳腺癌等多种疾病。 EGFR 是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，EGFR 的蛋白结构由三部分组成：1、胞外区；2、跨膜区；3、胞内区。 表皮生长因子（EGF）和转化生长因子（TGFα）是EGFR 最重要的两个配体。 受体间的二聚化可发生于两个不同的受体间（异二聚化）或两个相同的受体间（同二聚化），二聚化是HER 家族发挥其功能及信号转导活性的基本条件。一般情况下，受体胞外区为闭合的非活化构象，阻止二聚化形成。配体与相应受体结合后，促进受体构象改变，暴露二聚体结合区（II 区）而使其可与其他受体发生二聚化。受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化从而激活其下游的3 条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇（PI3K）和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）通路、JAK-STAT 通路。三条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。 EGFR-TKI 由“一代”到“三代”提高疗效降低毒性 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）作为一种治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药物，具有高效低毒的优势，到现在为止，发展为三代的药物。
EGFR 靶向抗体药物具有极高特异性优势 与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体的单克隆抗体与EGFR 结合时，具有更高的亲和力，因此阻断EGFR 介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式。单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑制配体激活EGFR 的酪氨酸激酶活性，并促进EGFR 的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效果。目前已有3 种抗EGFR 单克隆抗体上市,与其他化疗药相比,这些抗体作用特异性强,副作用小,在临床上取得了较好的疗效。主要是耐西妥珠单抗（全球销售额0.2亿美元，未进口）、西妥昔单抗（全球销售额20亿美元，已进口）和帕尼单抗（全球销售额5亿美元，未进口）。 由于EGFR 正常表达的健康细胞具有较低的更新率，单克隆抗体在正常细胞上的作用很小，因此使用抗体药物的副作用相对较小。
未来EGFR 靶向治疗药物的研发发展备受关注 EGFR 靶向治疗药物的研发大致仍可以分为两类，第一类是EGFR-TKI 为代表的小分子抑制剂药物，第二类是单抗为代表的大分子抗体药物。 针对EGFR-TKI 药物研发，一直是很多医药公司的重点工作所在，虽然有新一代的药物不断出现，但是到现在为止，仍然发现有不少服用第3 代EGFR 抑制剂的患者在一年多之后又出现了耐药。新一代的EGFR-TKI 药物的研发重点是解决耐药性问题和减少副作用上。 对于EGFR 抗体药物，抗体药物的开发是目前全球生物技术产业的热点，在生物制药领域占有极其重要的地位，被认为是目前生物医药研发的主流方向之一。 截至到现在，已经披露的在研EGFR-TKI 抑制剂有48 个，其中包括1 个NDA 申请（恒瑞），2 个临床三期，15 个临床二期，26 个临床一期和4 个临床申请。 截至到现在，已经披露的在研EGFR 抗体药物有24 个，其中包括5 个临床三期，4 个临床二期，14 个临床一期和1 个临床申请。 肿瘤疾病的主要靶点——HER2 HER2 受体，全称为人表皮生长因子受体-2（也称c-erbB-2，HER2/neu），是分子量为185kD、具酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，其编码基因定位于人染色体17q21，是表皮生长因子受体（HER）家族的成员。 与家族其他蛋白类似，都是由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。 HER2 蛋白常为异二聚体首选伴侣，且活性常强于其它异二聚体。当与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活氨酸激酶的活性。 HER2蛋白介导的信号转导途径主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径，磷脂酰肌醇3 羟基激酶(P13K)/Akt 途径，信号转导及转录激活(STAT)途径和PLC 通路等。其中，EGFR 受体靶点主要用于靶向治疗肺癌，而HER2 和HER4 主要用于靶向治疗乳腺癌，而且HER2 基因是迄今为止乳腺癌中研究较为透彻的基因之一。 HER2 基因为重要的原癌基因，参与多条细胞信号通路的活化，能够促进细胞的增殖、分化、转移和抑制凋亡等，在肿瘤的发生和发展过程中其重要作用。 （资料来源：浙商证券） HER2 基因是乳腺癌检测重要指标 《中国的乳腺癌临床实践指南》已将HER2 阳性作为评定乳腺癌预后的指标之一，并指导临床治疗方案的制定。正确检测和评定乳腺癌的HER2 蛋白表达和基因扩增状态对乳腺癌的临床治疗和预后判断至关重要。HER2 检测结果不仅涉及患者是否适合针对HER2 的靶向治疗，并且对内分泌治疗、化疗方案的选择及预后评估起指导作用。 HER2 受体的过度表达通常源于细胞核内HER2 基因的扩增，研究发现HER2 基因的扩增而导致肿瘤的产生，其机制是抑制凋亡，促进增殖；增加肿瘤细胞的侵袭力；促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。 有研究表明30%以上的人类肿瘤中存在HER2 基因的扩增/过度表达，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等；其中20%－30%的原发性浸润性乳腺癌有HER2 基因的扩增/过度表达。 研究证实：HER2 的过度表达与肿瘤的发生和侵袭有关，可提高转移的危险；转染的细胞和动物模型证实，其可改变肿瘤对激素和化疗药物的敏感性。抑制HER2 的表达可导致肿瘤细胞的凋亡，因此，针对HER2 基因和受体的研究，可以为靶向治疗乳腺癌提供一条精准治疗手段。
（资料来源：浙商证券） 乳腺癌HER2靶向药物的发展历程
（资料来源：企鹅医典） HER2 受体抑制剂是靶向治疗乳腺癌的首选
未来HER2 靶向治疗药物的研发重点在于高效低毒 相比传统的化疗手段，靶向治疗具有疗效好、副作用小等优点，HER2 作为靶向治疗乳腺癌的重要靶点，在未来的药物研发中愈发受到重视。根据现有药物的分类，我们仍然能把在研的药物分为两类，第一类是化学小分子药物；第二类是生物抗体药物。 截至到现在，已经披露的在研HER2 靶向小分子药物有18 个，其中包括1 个NDA 申请（恒瑞的吡咯替尼），3 个临床三期，7 个临床二期和7 个临床一期。 截至到现在，已经披露的在研HER2 靶向生物抗体药物有42 个，其中包括1 个BLA 申请，8 个临床三期，6 个临床二期和27 个临床一期。 肿瘤疾病的主要靶点——VEGF/VEGFR 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），又称血管通透因子（vascular permeability factor，VPF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。血管内皮生长因子有5 种不同的亚型，根据氨基酸的数目命名为：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206，通常又用VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 进行分类，其中VEGF-A（即VEGF165）为VEGF 主要存在形式。VEGF-A 可促进新生血管形成和使血管通透性增加，VEGF-B 在非新生血管形成的肿瘤中起作用，VEGF-C 和VEGF-D 在癌组织的新生血管和新生淋巴管的形成过程中起作用，VEGF-E 也是一种潜在的新生血管形成因子。 与血管内皮生长因子进行特异性结合的高亲和力受体称为血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），主要分为3 类，VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3。VEGFR 是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，由7 个Ig 结构域组成的胞外区，一个跨膜结构区和胞质内酪氨酸激酶结构区组成。VEGFR 的胞外段是与VEGF 结合的区域，两者结合后VEGFR 构象发生变化，导致受体二聚化，其胞段内酪氨酸位点发生自磷酸化，激活下游的信号传导通路。VEGFR-1 和VEGFR-2 主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成；VEGFR-3 主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。其中VEGFR-2 主要表达在血管内皮细胞，是VEGF 的主要受体。VEGF-A/VEGFR-2是诱导血管生成的最主要通路。VEGF 刺激内皮细胞的增殖、增加血管的通透性和新血管的生成作用主要是通过结合和激活VEGFR-2 来实现。 VEGF/VEGFR的信号传递通路 VEGF 诱发的下游信号通路主要通过以下途径： VEGF 结合到VEGRF-2 上，引起SHC 磷酸化，活化的SHC与接头蛋白（GRB2）结合，GRB2 通过SH2 结构域结合鸟苷酸交换蛋白（SOS），使之接近Ras，然后进一步激活PAPK级联反应:Raf1→MEK1/2→ERK1/2。 VEGF 可诱导P38-MARK 活化，P38-MAPK 继而活化MAPKAPK-2/3，并使丝状肌动蛋白（F-Actin）聚合调节分子和热休克蛋白27（HSP27）发生磷酸化，引起肌动蛋白骨架的重组，产生EC移行。 VEGF 与VEGFR2 结合后，PI3K 发生磷酸化，活化的PI3K 与底物PIP2 结合将其转化为PIP3，PIP3 诱导Akt/PKB 磷酸化。磷酸化的Akt 既可通过磷酸化BAD 和Caspase9（天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶）抑制BAD 和Caspase9 的活性，诱导EC 增生和移行，也可通过激活eNOS 产生NO，控制造血功能和AMI(急性骨髓白血病)细胞的生长。 VEGF 活化PLCγ, PLCγ水解膜组分PIP2 产生IP3 和DAG。IP3 诱导细胞内Ca2+释放，促进前列腺素的生成，提高血管渗透性。Ca2+使PKC 结合并聚合至质膜，在DAG 的作用下活化，PKC 也可作为eNOS 和Raf1-MEK1/2-ERK1/2 的上游激活物，促进NO 的产生，促进基因的表达和细胞的增殖。
（资料来源：浙商证券） VEGF 单抗药物特异性强，直接作用于VEGF 靶点 直接靶向作用于VEGF 的血管生成抑制剂是一类作用于VEGF 的靶向抑制剂，而非与信号通路中的其他信号分子作用，在作用机制上属于信号通路的上游，对信号通路的上游直接进行抑制以起到阻断信号通路作用的发生。
作用于VEGFR信号通路的小分子药物是多靶点抑制剂 在靶向作用VEGF/VEGFR 的药物中，靶向作用于VEGFR 信号通路中的其他信号分子的抑制剂多数属于传统的化学小分子药物，往往是多靶点抑制剂，不易产生抗药性，同时相对价格较低，因此在现有的靶向VEGF/VEGFR 治疗中仍占有主导的地位。
VEGF/VEGFR 在研药物呈现大幅度增长 在VEGF/VEGFR 信号通路中，其上下游信号分子之间的作用较多，而且复杂，往往都存在着相互影响作用。靶向针对VEGF/VEGFR 信号通路的药物研发体系相对较为庞大，但是根据对靶向药物的基本分类，大致仍可以分为2类：1、化学小分子药物；2、生物抗体药物。 截至到现在，已经披露的在研VEGF/VEGFR 靶向小分子药物有53 个，其中包括2 个NDA 申请，8 个临床三期，21 个临床二期和22 个临床一期。 截至到现在，已经披露的在研VEGF/VEGFR 靶向生物药物有66 个，其中包括8 个NDA 申请，20 个临床三期，10 个临床二期和28 个临床一期。 免疫疗法为开启了抗肿瘤治疗的新时代 肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，是继手术、放疗、化疗之后出现的又一肿瘤治疗手段。在这当中，抗肿瘤药物发展经历了最初的细胞毒药物、抗血管生成药物、酪氨酸激酶抑制剂、表观遗传药物及抗体偶联药物等一系列突破和发展。但这些方法或多或少存在副作用大、易产生耐药性等问题。肿瘤免疫疗法的出现似乎让人们看到了解决这些问题的一丝曙光。 美国《科学》杂志评选的2013 年十大科学突破，肿瘤免疫治疗排在首位。 据药渡网资料显示，目前，全球肿瘤免治疗相关产品共有2004 个，涉及303 个靶点，3024 个临床试验，预计将会有577076 名患者被招募。免疫治疗已经成为肿瘤治疗研究的热点领域。基础研究突飞猛进，加之大量临床转化的加速推进，及相应的监管法规的进步与健全，为行业的发展保驾护航。据Markets and Markets 的数据预测，全球肿瘤免疫治疗市场规模将从2016 年的619.70 亿美元增长到2021 年的1193.90 亿美元，年复合增长率达到14.00%。 肿瘤免疫治疗可以分为三大领域：1、肿瘤疫苗；2、针对免疫检验点的抗体（药物）; 3、表达嵌合抗原受体的自体T 细胞疗法（CAR 疗法）。 免疫检验点疗法的基本原理是使用免疫检查点抑制剂阻断抑制信号的传递，直接刺激细胞毒性Ｔ淋巴细胞的活化，进而达到抗肿瘤的效果。肿瘤细胞入侵后，会压制T-细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB 的激活剂来增强免疫反应，或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1 的拮抗剂来减弱对免疫活性的抑制，T 细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。 目前，肿瘤免疫治疗较成功的领域及研究的热点主要集中在免疫检查点抑制剂，占全球免疫肿瘤学市场的89％以上。 归因于其首次进入市场，免疫检查点抑制剂的市场份额在未来几年有可能达到90％以上。大多数批准的免疫疗法主要集中在治疗黑色素瘤，肺癌是治疗适应症当中增长最快的部分。 免疫检查点抑制剂中的代表就是PD-1/PD-L1 抑制剂。 PD-1/PD-l1 靶向细胞免疫治疗 PD-1(programmed cell death protein 1)，全称为程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，也称CD279，属于B7-CD28 受体家族成员。PD-1 是一个55 kD 的I 型表面跨膜糖蛋白受体，由288 个氨基酸组成。与B7-CD28 其他家族成员不同，PD-1 通常以单体而非同源二聚体形式存在，PD-1 的表达受T 细胞活性的调控，此外PD-1 也在B 细胞、自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T 细胞（NKT）以及树突状细胞（DC）中表达。以PD-1 为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1 也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。 PD-1 具有两个配体，分别是PD-L1（B7-H1）与PD-L2（B7-DC），都属于B7 配体家族，有34%的同源性，其可直接与PD-1 结合。其配体PD-L1 与PD-L2 的表达有着很大区别，PD-L1 在T 细胞、B 细胞、DC 细胞、巨噬细胞以及非造血细胞等多种细胞中均有表达，当细胞被激活后，其表达水平会升高，而PD-L2 仅在B 细胞集中表达，通过细胞因子依赖的方式诱导也可在DC 细胞、单核细胞、巨噬细胞中部分生成。因为对PD-1/PD-L1/PD-L2 信号通路的调节作用远不及PD-L1，因此目前针对 PD-1/PD-L1/PD-L2信号通路的研究主要集中在PD-1/PD-L1 相互作用上。 PD-1/PD-L1 通路抑制剂已成为成功的肿瘤免疫疗法 PD-1 要发挥抑制T 细胞的功能，与表达在肿瘤细胞表面配体的结合是必不可少的，临床研究也已经证实在多种肿瘤细胞表面都能够检测到PD-L1 的表达，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部肿瘤、结直肠癌、胃癌等。肿瘤细胞表面的PD-L1 与T 细胞表面的PD-1 结合，启动抑制性信号，下调T 细胞表面受体（TCR）的表达，阻断效应T 细胞功，降低T 细胞的杀伤作用，从而获得肿瘤免疫逃逸。 PD-1 是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1 免疫疗法的作用机制是针对PD-1 或PD-L1 设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1 和PD-L1 的识别过程，部分恢复T 细胞功能，从而使T 细胞可以杀死肿瘤细胞。PD-1/PD-L1 通路作为第一代免疫检查点抑制剂，是肿瘤免疫疗法中较为成功的领域之一，为现代的肿瘤治疗提供了新型的治疗方法和研究思路。
（资料来源：浙商证券） PD-1/PD-L1 抑制剂——肿瘤治疗领域最耀眼的明星 在PD-1/PD-L1 免疫疗法的发展过程中，中国科学家陈列平教授率先发现PD-L1，并且在2003 年将PD-L1 抗体引入肿瘤的治疗，成功治愈了60%的荷瘤小鼠。而PD-1 抗体（Nivolumab）首个临床研究开始于2006 年，到2012 年PD-1抗体的临床研究初显成效，2013 年，PD-1 抗体成为美国肿瘤年会（ASCO）上最耀眼的明星。截至到现在，全球上市的PD-1/PD-L1 产品包括2 个PD-1 产品和3 个PD-L1 产品。 在PD-1/PD-L1 抑制剂中，按照具体的作用位点的不同，可以将其分类2 类，PD-1 抑制剂和PD-L1 抑制剂。
（资料来源：浙商证券） PD-1/PD-L1 抑制剂将是靶向抗肿瘤领域的主战场之一 PD-1 是多年来少见的优质靶点，不仅现在在研靶点无法与PD-1 比肩，就是把所有的抗癌靶点都放在一起PD-1也是鹤立鸡群。PD-1 药物可能在相当长时间内成为很多肿瘤治疗的一部分。另一方面，在所有人都认为复方组合是肿瘤治疗的方向的前提下，拥有自己的PD-1 药物成为进入组合战场的一个优势。目前，无论是国内外的药企，都十分重视针对PD-1 药物的研发，希望能够在未来的市场中占得一席之地。 截至到现在，已经披露的PD-L1 在研抑制剂药物有35 个，其中包括1 个BLA 申请（信达生物），7 个临床三期（Biocad、诺华、AnaptysBio/Tesaro、再生元制药/赛诺菲、百济神州/新基、强生、江苏恒瑞/Incyte），6 个临床二期、19 个临床一期和2 个临床申请。 截至到现在，已经披露的PD-L1 在研抑制剂药物有16 个，其中包括3 个临床二期（CytomX Therapeutics、百时美施贵宝、默克雪兰诺）、11 个临床一期和2 个临床申请。 CD 抗原系列靶点的开发是未来抗肿瘤药物研发的热点 CD 抗原（CD antigen）是由CD 抗体群鉴定的分化抗原，属于人白细胞分化抗原，是免疫细胞（白细胞）在其分化的不同阶段或在其活化期出现或消失的抗原分子，也是免疫细胞分化不同阶段的重要标志。 目前已经鉴定出CD 抗原70 余种，种类繁多，仍有一部分尚处于研究开发阶段。但是作为新型的抗肿瘤治疗靶点，CD 系列抗原分子一直是临床和科研研究的热点。
BTK 靶向抗肿瘤治疗 BTK 也叫ATK(agammaglobulinemia tyrosine kinase)或BPK（B cell progenitor kinase），是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec 家族的成员。 研究表明，BTK 在B 淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用。BTK 可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B 细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B 细胞的存活和增殖。BTK 的持续激活是慢性淋巴细胞白血病（CLL）发展的一个先决条件，BCR-BTK 信号传递异常会促进弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中活化B 细胞亚型的存活。BTK 功能获得型突变也在大肠癌、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性粒细胞白血病（CML）中得到确证。因此，BTK 依赖型通路的异常激活被证明与多种肿瘤的发生发展密切相关。
第二代BTK抑制剂具有更好的选择性和安全性 BCR 信号通路对B 细胞正常生长、发育、分化和行使功能起至关重要的作用，在恶性B 细胞中，B 细胞受体信号通路过度活跃，从而抑制B 细胞的正常分化和凋亡，促进异常增殖。已知多种B 细胞类型的恶性肿瘤中经常存在BCR通路的异常调节，如套细胞淋巴瘤（MCL）、 慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、原发性巨球蛋白血症（WM）和弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。 研究发现X 连锁无丙种球蛋白血症（XLA）患者中存在BTK 的突变，临床症状主要表现为外周血中缺乏成熟的B 淋巴细胞和浆细胞。小鼠中也发现体内敲除BTK 或诱导BTK 突变会对B 细胞的发育有影响，但对其他类型的细胞或组织影响不大。因此，BTK 缺失后仅局限于B 细胞中的表型使得它成为了治疗B 细胞类型的恶性肿瘤的一个相对安全的靶点。针对BTK 靶点的药物抑制剂，按照其发展可以分为2 类，分别是第一代和第二代。 截至到现在，已经披露的在研BTK 抑制剂有19 个，其中包括1 个临床三期（百济神州），8 个临床二期（百时美施贵宝、新基、小野制药/吉利德、默克雪兰诺、百健/SunesisPharmaceuticals、韩美/礼来、基因泰克、Principia Biopharma）和10 个临床一期。 肿瘤靶向治疗领域的其他靶点 在肿瘤靶向治疗领域，除了上述的靶点之外，还有很多已知和未知的靶点，从人体生物学角度来看，现在已经发现的靶点相比未知的靶点而言，可谓沧海一粟，因此仍有很多的靶点需要去研究和发掘，但是就算是在已发现的靶点领域，也仍存在很多的未知需要进一步开发。
5 抗体的制备、细胞株构建与生产工艺 生物药研发与生产：高技术壁垒，成本与质量控制核心 生物药研发生产主要包括药物发现、临床前研究、临床试验和商业化生产等阶段。生物药研发整个流程下来平均需要消耗9.5-15 年的时间，其时间成本、人力物力的投入都是巨大的。
抗体的发现与制备——转基因小鼠平台
抗体的发现与制备——噬菌体展示技术 以目前最为火热的抗体药为例，目前人源抗体的制备主要包括两项技术：转基因小鼠技术和噬菌体展示技术。
真核细胞蛋白表达是体外重组蛋白的主要生产方式 目前，体外重组蛋白的生产主要包括两大系统：原核细胞蛋白表达和真核细胞蛋白表达。不同的表达系统所生产的蛋白在活性和应用方法方面均有所不同。
细胞株的构建是生物药生产的基础 生物制品生产工艺的开发过程一般需要经历工程细胞库的构建、摇瓶工艺开发、小试工艺开发、中试放大、生产纯化和制剂等步骤。细胞库通常是三级管理，即原始细胞库（PCB）、主细胞库（MCB）和工作细胞库，其中MCB 和WCB 需要检定合格后并分别于GMP 环境下存放。
6 医药上市公司的创新药产品线情况（按市值排序）
结语——创新药头部企业是稀缺标的，需尽早布局 在医保控费和仿制药一致性评价的大环境下，仿制药企业的增长乏力。与此对应的是，在新一轮创新药物发展的周期来临之际，在相关政府机关的政策刺激下，国内的药企牢牢把握这一轮创新药发展周期，希望能以抗肿瘤药物为驱动力，大力提高国内药企的创新药物研发能力，经过近年来的努力，也取得了一定的成绩，得到了市场的认可。 以单抗为代表的创新药具有资金投入大、投资周期长、技术难度高等极高的准入门槛，因此相关的创业团队需要具备优秀科研能力、临床转化能力、优化工艺能力，符合这一标准的创业团队属于稀缺资源。 在创新药企业发展初期，化合物能否进入临床尚存在较大不确定性，然而投资临床前药物的收益也十分可观，特别是在优质标的稀缺的环境下，待标的公司的产品进入临床阶段后，标的公司的估值也会水涨船高。因此，投资创新药企业收益最丰厚的阶段通常是在产品尚未进入临床阶段（或临床I期）。 目前，国内多数创新药企业均针对已有原研产品的热门靶点设计主要品种，在原研药的基础上进行改造优化：或开发全人源抗体，或提高有效性和安全性，或针对老产品的耐药性，或利用国内创新药政策红利引入国外品种在国内进行临床或上市，从而利用其高性价比优势抢占市场。因此，能够完全自主创新的企业尚为数不多。 因此，具备自主创新能力的创新药头部企业属于稀缺标的，应尽早布局。
统计学硕士，5年医药投资从业经验，曾任职于多家医药上市公司投资部门，主导或参与多个制药、医药商业、医药零售、医疗服务等领域的并购及财务投资项目，现重点关注创新药、医疗服务、体外诊断设备及耗材等领域的投资机会。 朱大勇 秉鸿资本高级投资经理 秉鸿资本 成立于2008年，在北京、上海、深圳、河南设有业务机构，投资范围覆盖全国，已发展成为国内优秀的专业股权投资机构。公司现管理10余支基金，基金管理规模总额近50亿元，专注于健康医疗、节能环保、高端制造、消费升级领域的投资。累计完成项目投资70余项，已有近30余家企业成功IPO上市和新三板挂牌。
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