单抗五大热门靶点

目前，在已经批准上市的抗体药物中仅有 27 个靶点。其中 TNF-α、VEGF/VEGFR、HER2、 CD20 和 PD-1/PD-L1 等 5 个热门靶点合计占据了 72%的市场份额，堪称靶点五大金刚。

近年来，免疫检测点阻断剂成为免疫疗法中最前沿的技术之一，因此以 PD-1/PD-L1 和 CTAL-4 为靶点的免疫检查点也备受关注。 

1、TNF-α 

肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor, TNF）主要由巨噬细胞、NK 细胞和 T 淋巴细胞产生。而 TNF-α 主要是由活化的单核/巨噬细胞产生，在炎症反应、免疫激活、细胞生长和肿瘤免疫等生理过程中发挥关键作用。目前以 TNF-α 为靶点的已上市的 7 种抗体药和 3 种 融合蛋白药均是用来治疗自身免疫性疾病的。美国上市的以 TNF-α 为靶点的大分子抑制剂主要包括修美乐(阿达木单抗)、类克（英夫利西单抗）、恩利（依那西普）、Cimzia（赛妥珠单 抗） 和 Simponi（戈利木单抗）。

修美乐（阿达木单抗）：

艾伯维公司推出上市的全人源化的单抗，主要用于治疗类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎和银屑病等。2017 年修美乐以 184 亿美元销量问鼎全球药物之王。2017 年 2 月，安进的类似药 Amgevita 和 Solymbic 获欧洲药品监管局（EMA）科学咨询委员会推荐批准。 

类克（英夫利西单抗）： 

默沙东/强生推出的嵌合型单抗，主要用于治疗中重度活动性类风湿关节炎、接受传统治 疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病、瘘管性克罗恩病、强直性脊柱炎和银屑病。类克在美国以外地区专利均已到期，在美国的专利也将于 2018 年 9 月到期。其类似药 Celltrion 的 Remsima 和辉瑞的 Inflectra 均已获得 FDA 批准。 

恩利（依那西普）：由辉瑞研发，辉瑞和安进共同销售的一款融合蛋白类肿瘤坏死因子 α（TNF-α）抑制剂， 用于治疗自身免疫性疾病，是全球第一个被批准用于中重度类风湿关节炎和强直性脊柱炎治疗的 TNF-α 拮抗剂。2012 年 10 月恩利在美国的专利中涉及制备方法、成分、工艺的部分已到期，恩利的使用方法和制剂专利将分别于 2019 年 8 月和 2023 年 2 月到期，产品专利 保护期维持至 2028 年。但恩利在欧盟、日本和加拿大等国家的专利已于 2015 年到期。由韩国生物制药公司三星生物制药（Samsung Bioepis）开发的 Benepali 是欧盟批准的首个恩利的生物类似药。

Cimzia（赛妥珠单抗）：由 UCB 推出上市的聚乙二醇化的人源化抗原结合片段，用于治疗强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病、类风湿关节炎。2016 年的销售额约 13 亿欧元，在美国和欧盟的专利将于 2024 年到期。

Simponi（戈利木单抗）：由强生推出的首个也是唯一一种皮下自我注射剂型的全人源化单抗药物，每 4 周给药一 次，用于中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者的维持治疗。2017 年销售额达 18.33 亿美元。

2、VEGF/VEGFR 

血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF），是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，直接作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，诱导血管新生。VEGF 与血管内皮细胞上的受体（VEGFR）结合后，能够通过胞内信号转导系统诱导血管生成。通过结合 VEGF 或 VEGFR，可以抑制信号通路的传导，从而抑制肿瘤血管生成。肿瘤得不到充足的营养供应，生长和转移均会受到抑制。 

Lucentis（雷珠单抗）： 

由罗氏/诺华推出靶向血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单抗，用于治疗湿性年龄相 关性黄斑变性眼病（AMD）。2016 年销售额达 32.4 亿美元，2017 年销售额为 33.02 亿美元。 

Avastin（贝伐珠单抗）： 

由罗氏推出可结合并抑制 VEGF 的重组人源化单抗，是 FDA 批准的第一个抑制肿瘤血 管生成的药物，用于治疗各种癌症。因其与雷珠单抗成分相同，作用机制类似，也可用来治 疗年龄相关性黄斑性眼病。2016 年销售额达 67.8 亿瑞士法郎，2017 年销售额为 68.88 亿瑞 士法郎。 

Cyramza（雷莫芦单抗）： 

由礼来推出的靶向 VEGF-R2 的全人源化单抗，用于治疗进展期转移性胃癌或胃食管结合部腺癌、进展的转移性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。Cyramza 是欧盟批准的首个胃癌 二线治疗药物，此前，欧洲药品管理局(EMA)孤儿药产品委员会(COMP)已授予 Cyramza 治疗胃癌的孤儿药地位。于 2014 年上市，2016 年销售额已达 6.1 亿美元，2017 年销售额 7.58 亿美元。

Eylea（阿柏西普）：由再生元（Regeneron）推出的一种由人体血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体 1 和 2 的细胞外结构区与人体免疫球蛋白（IgG1）的可结晶片段（Fc）融合而成的重组融合蛋白， 是一种新型玻璃体内注射用 VEGF 抑制剂。EYLEA 在美国于 2011 年 11 月，被批准治疗新 生血管（湿）年龄相关性黄斑变性（AMD），于 2014 年在欧盟获得注射治疗视网膜分支静 脉阻塞（BRVO）黄斑水肿的上市许可。其全球销售额自 2012 年以来持续上涨，在 2016 年 达到 51.95 亿美元，其中美国销售额 33.23 亿美元，美国之外地区的销售额为 18.72 亿美元。2017 年的全球销售额则达到 59.29 亿美元。 

Conbercept（康柏西普）：由康弘药业 2013 年推出的我国首个拥有完全自主知识产权的治疗用生物制品 I 类新药， 系一种 VEGF 受体与人免疫球蛋白 Fc 段基因重组的融合蛋白，结构与阿柏西普有一定的相 似性，主要用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。2014-2016 年销售额分别为 0.74 亿、2.67 亿、4.76 亿人民币。同时该产品也成为国内首个获得美国 FDA 批准直接进行 III 期临床试验 的国产新药，预计年内可启动美国 III 期临床试验。 

RTH258（brolucizumab）：由诺华推出的一种人源化的单链抗体片段（scFv），可以抑制所有构型的 VEGF-A。根据最新临床试验数据，RTH258 与 Eylea 相比，在剂量上更有优势：RTH258 一季度给药一 次，Eylea 每八周给药一次。2014 年和 2015 年，诺华分别开始了两项 RTH258 治疗湿性 AMD 的 III 期临床试验。同时诺华也在对 RTH258 治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）进行 III 期临床试验研究。根据进度，该产品有望 2018 年提交上市申请，有望成为重磅产品。 

RG7221 和 RG7716（VEGF 和 Ang2 双特异性抗体）： 

两者均是为罗氏通过 Crossmab 技术生产的抗 Ang-2/VEGF 双特异性抗体。目前 RG7716 正进行湿性 AMD 和 DME 的 II 期临床试验。RG7221 正进行结直肠癌Ⅱ期临床试 验。2016 年美国视网膜专家协会（ASRS）会议上，一位研究者展示了 RG7716 用于治疗 使用抗 VEGF 药物后仍然表现出持续湿性 AMD 的患者的 I 期临床数据。该试验有单剂量治 疗阶段以及多剂量治疗阶段（每月一次，持续三个月）。

3、HER-2 

人类表皮生长因子 2（Human epidermal growth factor receptor-2, HER-2），与同为 HER 家族的 EGFR 作用相似，通过激活信号通路 Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK，或 PI3K/Akt/mTOR，促进细胞的生长和增殖。HER-2 是乳腺癌的重要生物标记物，如果患者呈 HER-2 阳性，则 可作为乳腺癌的药物治疗靶点。 

赫赛汀（曲妥珠单抗）： 

由罗氏推出的用于治疗 HER-2 阳性乳腺癌和 HER-2 阳性转移性胃癌的人源化单抗， 2016 年全球销售额为 70.14 亿瑞士法郎。CANMAb 是全球首个赫赛汀生物类似药，由 Biocon 与迈兰（Mylan）合作开发，并于 2013 年 11 月获印度药物监管机构批准上市。

Perjeta（帕妥珠单抗）： 

由罗氏推出的另一款靶向 HER-2 的人源化单抗，与赫赛汀不同，它是第一个被称作 “HER 二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合 HER-2，阻滞了 HER-2 与其它 HER 受体 的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。罗氏最新研究显示帕托珠单抗对于 HER2 阳性的早期乳 腺癌，以帕妥珠单抗为基础的治疗方案与赫赛汀和化疗相比降低了浸润性癌复发的风险。2016 年销售额 18.46 亿瑞士法郎，2017 年的销售额为 21.96 亿瑞士法郎。 

Kadcyla （T-DM1）： 

Kadcyla（ado-曲妥珠单抗 emtansine）是由罗氏推出的一款靶向 HER-2 的人源化抗体 偶联药物，由含人源化抗-HER2 IgG1，曲妥珠单抗，与微管抑制药 DM1 通过稳定硫醚连接 物 MCC 共价连接而成，用于晚期（转移）乳癌（ADC）患者的治疗，2016 年销售额为 8.31 亿瑞士法郎，2017 年的销售额为 9.14 亿瑞士法郎。

4、CD20 

是一种配体未知的细胞表面分化抗原，仅表达于前 B 细胞和成熟 B 细胞表面，具 有与抗体结合后不发生内吞作用的特点，因此是治疗 B 细胞淋巴瘤的理想靶点。白血病和非霍奇金淋巴瘤是临床常见的血液系统和淋巴系统恶性肿瘤，85%为 B 细胞来源，因其较实体瘤能更易与抗体接触，所以用抗体药疗效较好。CD20 单抗具有多种抗体作用机制，主要包括补体依赖的细胞毒效应（CDC）、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和诱导肿瘤 细胞的凋亡作用。

利妥昔单抗（美罗华）：

由罗氏推出的首个用于治疗肿瘤的人鼠嵌合型单克隆抗体，可与 CD20 抗原特异性结合。用于治疗滤泡性淋巴瘤及弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）等，是全球最畅销的单 抗类药物之一。2016 年全球销售额 73 亿瑞士法郎，2017 年的销售额为 73.88 亿瑞士法郎。

Arzerra (奥法木单抗）： 

为葛兰素史克和 Genmab 制药共同研发推出的第一个全人源化 CD20 单抗，作为第二代抗 CD20 单抗的代表，2010 年在欧洲获批上市，2014 年获美国 FDA 批准用于慢性淋巴细胞白血病的治疗。2015 年 6 月，诺华以 160 亿美元收购葛兰素史克的肿瘤业务，2016 年 Arzerra 联合氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）用于复发性慢性淋 巴细胞白血病（CLL）患者的治疗获得 FDA 批准。2016 年其全球销售额达 0.46 亿美元。 

Veltuzumab（维妥珠单抗）： 

由 Immunomedics 公司开发的第二代人源化 CD20 单抗，目前正处于 II 期临床，用于治 疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）和自身免疫性疾病，与利妥昔单抗相比，在达到相同的疗效时， 使用剂量更低，安全性也更好。 

Gazyva（阿妥珠单抗）：为罗氏推出的第三代 CD20 单抗，是首个糖基化的 II 型抗 CD20 单克隆抗体，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病和复发或难治性滤泡性淋巴瘤。与美罗华相比显著延长了疾病无进展 生存期，FDA 已授予这款药物“突破性治疗药物”资格。该药品 2016 年全球销售额为 1.96 亿 瑞士法郎，同比增长 52%，2017 年销售额 2.78 亿瑞士法郎，同比增长 41%，有望取代利妥昔单抗，成为新一代的重磅药物。

5、EGFR 

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），是一种糖蛋白，是表皮生长因子受体 HER 家族成员之一。广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞和角质细胞等细胞表面。EGFR 所介导的信号通路对细胞生长、增殖和分化等生理过程发 挥重要的作用。其突变会引起 EGFR 的过量表达和持续激活，因此细胞会无限分裂，不受控制，导致肿瘤的形成。以 EGFR 为靶点的抗体能够和 EGFR 的胞外配体结合结构域结合， 从而阻断 EGFR 介导的信号通路，抑制肿瘤细胞的分裂生长。

爱必妥（西妥昔单抗）：由 Imclone 公司与 BMS 联合开发的一种嵌合型 IgG1 单克隆抗体，可竞争性结合 EGFR 细胞外结构域，用于治疗转移性头颈癌、非转移性头颈癌、转移性结直肠癌、非小细胞肺癌 等。2016 年全球销售规模达 8.8 亿欧元。 

Vectibix（帕尼单抗）：由安进推出的全人源化单克隆抗体，与 EGFR 有高度亲和性，用于治疗转移性结直肠癌， 是第一个结直肠癌生物靶向治疗生物药，与西妥昔单抗相比有更好的免疫耐受性。2016 年 全球销售规模达 6.1 亿美元，2017 年销售额 6.42 亿美元。 

Portrazza（耐昔妥珠单抗）：由礼来于 2015 年 11 月推出的人源化单抗，获批治疗转移性鳞状非小细胞肺癌。

6、PD-1/PD-L1 

PD-1 （programmed death 1 ），即程序性死亡受体，是 CD28 超家族中的成员，CTLA4 和 ICOS 同为该家族成员。PD-1 是表达在细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白，以 PD-1 为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意义。PD-1 有两个配体，PD-L1（又叫 CD274 或 B7-H1）和 PD-L2（又叫 CD273 或 B7-DC），PD-L1 比 PD-L2 表达更为广泛，主要在造血和非造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细 胞等）中，由促炎症细胞因子（proinflammtory cytokine，包括 I 型和 II 型 Interferon，TNF-α 以及 VEGF）诱导表达在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达 PD-L1 或者 PD-L2。这两个配 体与 PD-1 的结合会降低 TCR 通路下游的激活信号以及 T 细胞的激活和细胞因子的生成。因此 PD-1 通路的抑制会加速和加强自身免疫。 

PD-1/PD-L1 靶点潜力无限，Opdivo、Keytruda、Tecentriq 等药物用于多个适应症，多 项联合治疗齐头并进，市场表现也是一再突破咨询机构的预测。百时美施贵宝的 Opdivo 和 默沙东的 Keytruda 均靶向 PD-1 蛋白，而罗氏的 Tecentriq、德国默克/辉瑞的 Bavencio 和阿斯利康的 Imfinzi 靶向的是 PD-1/PD-L1 信号通路中与之互补的 PD-L1 蛋白，该蛋白广泛表达于机体多种免疫细胞和多种癌细胞表面。 

2014 年 7 月，百时美施贵宝公司的 PD-1 单抗药物 Opdivo 在日本获批上市销售，用于治疗晚期黑色素瘤，这是全球第一个抗 PD-1 的上市药物，该药物于同年 12 月在美国获批上市。目前 Opdivo 已获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴 瘤、头颈癌鳞状细胞癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR 转移性结肠癌患者和肝细胞癌等 9 个适应症的治疗。

2015-2017 年 Opdivo 的销售额（日本外）分别为 9.82 亿美元、37.74 亿美元、 49.48 亿美元. 默沙东的 Keytruda 于 2014 年 9 月获得美国 FDA 批准上市，是首个在美国上市的 PD-1 单抗药物，能抑制 PD-1 通路，从而激活人体的 T 细胞对肿瘤细胞进行杀伤。目前 Keytruda 已获批用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌、MSI-H/dMMR 实体瘤和胃癌等疾病等 7 个适应症。2015-2017 年 Keytruda 的销售额分别为 5.66 亿美元、14.02 亿美元、38.09 亿美元。 

罗氏的 Tecentrip（atezolizumab）于 2016 年 5 月获得 FDA 批准上市，用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的治疗和非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗。Tecentrip 通过阻断 PD-1/PD-L1 通路的相互作用，帮助人体免疫系统抗击癌细胞，是首个 PD-L1 免疫疗法抗体药物。Tecentrip 的售价为使用一个月 12.5 万美元，上市 4 个月销售额就达 7700 万美元，2016、2017 年的销售收入达 1.57、4.77 亿瑞士法郎。 

德国默沙东和辉瑞联合研发的 PD-L1 抗体 Bavencio（avelumab）于 2017 年 3 月获得 美国 FDA 批准上市，用于治疗一种罕见的皮肤癌——默克尔细胞癌（MCC）。这是第一个用 于 MCC 的 PD-1 药物。

另外 Bavencio 获批治疗尿路上皮癌。阿斯利康的 Imfinzi（durvalumab）是一种直接靶向 PD-L1 的人源单克隆抗体，可以阻断 PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 和 CD80 的相互作用。该药品于 2017 年 5 月获美国 FDA 加速批准上市，用于晚期或转移性尿路上皮癌患者和局部晚期、不可切除的非小细胞肺癌 （NSCLC）患者的治疗。

7、其他靶点 

IL-2 /IL-2R 

白细胞介素（Interleukin 2），又称为 T 细胞生长因子，能够活化 T 细胞。IL-2R 是 IL-2 的受体，在机体复杂免疫网络中起中心调节作用，两者结合，在诱导和激活机体免疫应答、 免疫调节和抗肿瘤免疫中具有重要作用。如果 IL-2 /IL-2R 过表达，就会引起免疫反应过强， 免疫排斥反应，比如肾移植后免疫排斥反应。通过靶向用药，抑制 IL-2 /IL-2R 的活性，免疫细胞不被激活，降低对移植的外来器官的排斥反应。诺华的巴利昔单抗（舒莱）是一种嵌合型单克隆抗体，能特异性抑制 T 细胞介导的免疫应答，对抗排斥反应，用于预防和降低器官移植后急性排斥反应。

CTLA-4 

细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 （cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4），表达于活化的 CD4 和 CD8 T 细胞的跨膜受体，是一种白细胞分化抗原，与 T 细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有同源性，结合相同配体 B7-1/B7-2。CTLA-4 能平衡 CD28 介导的信号，防止淋巴细胞过渡激活。第一个被批准的检验点抑制剂是百时美施贵宝的 CTLA-4 单抗 Yervoy（伊匹单抗），2011 年获批治疗转移/不可切除黑色素瘤，2015 年 10 月扩大适应症用于治疗黑色素瘤，与 Opdivo 联合用药可以显著提高客观缓解率，延长无进展生存期。该药 2017 年一季度销售额约为 3.3 亿美元。

PCSK9 

PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素 9）是前蛋白转换酶家族中的一员，该蛋白可以分泌到血循环中，并通过结合与内吞作用从而降低细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）的数目。从而促使低密度脂蛋白（LDL）的积聚。PCSK9 介导 LDLR 降解，可以提高血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）的水平， PCSK9 和 LDL-c 被市场普遍认为是心血管疾病（CVD）的 主要风险因子。目前批准的两个 PCSK9 抑制剂分别是：安进（Amgen）的 Repatha 和赛诺菲/再生元 （Sanofi/ Regeneron）的 Praluent，这两种药是单克隆抗体制剂，可以结合 PCSK9 并使其 失去功能。2017 年 3 月， Repatha 的 III 期临床试验数据确认 PCSK9 抑制剂确实会减少心 血管疾病的风险（如心脏病和中风）。

CGRP 降钙素基因相关肽(Calcitonin-Gene Related Peptide)是产生痛觉的物质之一。在神经附 近释放时，会产生痛觉信号。一些研究表明患者在服用 CGRP 后会引发偏头痛，这也侧面证 实了 CGRP 在偏头痛中起到的作用。最近的研究发现，偏头痛是一种神经性疾病，患者大脑中感知痛觉的神经网络会被异常激活，导致头痛。

安进的 Erenumab 是一款全人源的单克隆抗体，能够有效并特异地结合人体内的 CGRP 受体，目前美国 FDA 已接受安进提交的上市申请。

IgE 

奥马珠单抗用于哮喘、荨麻疹、湿疹等过敏性疾病的治疗，是重组人源化抗 IgE 单克隆 抗体，与游离 IgE 结合可显著降低游离 Ig 水平，通过下调嗜碱性粒细胞、肥大细胞和树突细 胞上的 IgE 高亲和力受体，有效防治炎症介质的释放，进而阻止哮喘的发生和进展。罗氏的奥马珠单抗 2017 年销售额 17.42 亿瑞士法郎。

补体蛋白 C5 

依库珠单抗是唯一用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的药物，能抑制末端补 体蛋白 C5 从而减少溶血、血红蛋白尿和输血，改善患者生活质量。

整合素-α 

那他珠单抗，治疗多发性硬化症。那他珠单抗 2004 年 11 月获准提前上市，由于发生罕见不良反应“进行性多灶性白质脑病”（PML）于 2005 年 2 月撤市。后因疾病治疗的迫切需 求，2006 年 6 月 FDA 在风险最小化 TOUCH 方案下批准重新上市。

β-淀粉样蛋白 

β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的积累造成的老年斑是阿尔兹海默症（AD）特征性的病 理变化之一，Aβ 本身也可形成自由基损伤神经元，引起的细胞凋亡在 AD 病神经元丢失中起着重要作用，Aβ 可作用于脾碱能神经元末梢，通过抑制胆碱的摄取而减少乙酰胆碱合成， 减少海马和皮质脑片释放乙酰胆碱。

来源于公众号：看见不同 SeeTheDifference