制药业破产的商业模式：行业已濒临致命衰退！

第一部分：行业已面临致命的衰退

像许多行业一样，制药公司的商业模式从根本上依靠有成效的创新，通过为患者提供更多利益而创造价值。此外，可持续的增长和价值的创造依赖于稳定的研发效率和正数的投资回报率，以此方可推动未来的收入，并将收入重新投入研发。然而，近年来，一个现实越来越清晰：制药业在研发效率方面下滑严重，存在着严重的问题。

很多分析师（主要有德勤和BCG）都试图用投资的内部收益率（IRR）来衡量大型制药公司的研发生产率，但在每个案例里，分析都是高度复杂和令人费解的（因此存在疑问），因为它取决于许多详细的假设和个别产品层面的前瞻性预测。在这里，我首次引入了一种更简单、更健全的方法来计算制药公司在研发方面的投资回报，这种方法以业内真实的历史损益数据为基础，而这些数据非常可靠和详尽，并易于获取。这一新的分析证实了其他分析师的结论，即整个制药行业的处于下滑之中，但在本文中我也探讨了潜在的驱动因素，并做出具体预测：即整个行业已濒临致命的衰退。

一种测算研发效率/内部收益率（IRR）的简单新方法

制药公司的业务模式主要包括对研发进行一系列的投入，若干年后，这些产品投放市场时将会产生回报，作为这些投资的利润。然而，由于每种产品的投资和收益都是多年分期付诸实施，也并不是所有的产品都投入市场，情况比较复杂。实际上，绝大多数产品根本不能上市与客户见面，它们会失败在研发的不同阶段，并产生投入成本。

现在我们可以通过仅考虑行业整体的平均投资回报率来大大简化这一情况，而这也是我们最感兴趣的。我们简单地假设，任意一年的所有利润都来自上一年度的投资，这两年即为平均投资周期，即从研发投入的中期到销售高峰期。恰好，制药企业平均投资周期相对稳定和明确，因为一个新药标准的专利期固定为20年，而且从历史数据看，从始至终的研发周期稳定在约14年左右。因此，平均投资期约13年，从研发阶段的中期后有7年，再加上另外6年来达到销售的高峰期，随后专利到期，排他性保护消失。

对这种方法，人们可能会存在一个潜在的争论，那就是一个项目研发后期的支出往往要比研发前期多出许多倍。尽管如此，我们必须记得，我们在前期投入的项目数量要比研发后期多得多，这是研发管线的一个自然属性。因此，总研发投入在整个研发时间表上的实际表现为均匀分布的状态。而且，正如我下面所显示的那样，在任何情况下，计算出的回报对于这个单一假设也不是很敏感。

在我们用这个简单的方法计算投资回报之前，还有一个小而重要的细节需要记住：研发投资的净收益不仅包括由此带来的利润（EBIT），还包括未来的研发成本。这是因为未来的研发支出是以前投资创造的利润的可选用途。

因此，现在我们可以将平均投资回报率（IRR）计算为这三者的年复合增长率：过去的研发投资、由此产生的利润（EBIT）、并加上未来的研发成本，如下图所示，来自EvaluatePharma的行业损益数据：

现在我们得到以下一个简单的公式来计算任何一年制药企业研发的内部收益率（IRR）x：

IRR(x) = [ (EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x) ]^(1/c) - 1

其中c是平均投资期13年。

新药研发的投资回报正在迅速下降

应用这个简单的公式去拟合由EvaluatePharma汇总的多年损益数据，我们可以看到下图所示的下降趋势，这与德勤和BCG发布的报告完全一致：

从这个分析中看到的最可怕的事情是，20多年来，投资回报率的下降趋势非常的稳定和持续，且速度很快。而且，这些结果证明，目前制药企业的研发投资回报率已经低于资本的成本，并预计在仅仅2到3年后就将归零，尽管整个行业都在极力尝试改进研发，试图扭转这一趋势。

我在前文提到，这个分析是基于一个假设，即平均投资周期是相当稳定和明确的，但下面我们看到结果对这个单一假设不敏感。下降的趋势、以及2020年的预期内部收益率降到0％都很清楚：

那么是什么推动了这个趋势呢，为什么我们对此还无能为力呢？

边际效益递减规律

有许多不同的原因可以用来解释新药研发效率稳定的下降趋势，包括临床试验的成本增加和时间拖长、研发成功率的下降、监管条件更加严格、来自付款人及供应商的压力增加、更多仿制药的竞争，等等。但有一个根本性的原因将所有这些因素结合在一起：边际效益递减规律。

由于每一种新药都提高了当前的标准，这只会提高下一个药物进入这个市场的标准，使研发更加昂贵，难度更大，也不太可能实现任何渐进式的改善，同时还减少了未来可能的改善空间。因此，我们越是提高医疗标准，继续改善疗效就越发困难和昂贵，所以即便我们花费得越来越多，却也只能获得越来越少的疗效改善，为患者带来的收益也越少，从而导致投资回报率递减，如下所示：

但为什么上面的分析显示，内部收益率将线性下降，在2020年时会达到0％？会不会下降速度逐渐放缓，呈现出曲线状，这样内部收益率永远不会达到0%？

不。0％的内部收益率就是盈亏平衡，即你能拿到的等于此前投入的，但是任何在制药公司工作的人都会很清楚，你很容易损失掉所有之前的研发投入，因为绝大多数药物的研发都会失败，没有任何回报，所以理论上，内部收益率的下限可以是负的100％。没有理由认为内部收益率应该在0％甚至-100％之前停止下降，除非投资者的有限耐心被耗尽。

为了进一步说明边际效益递减规律如何作用在制药企业的研发中，我们假设有200个潜在的药物开发机会，为开发该机会而投入的期望成本（投资）由随机指数分布来定义，经过平均13年的投资期后，产生收益的期望值（回报）也由独立的随机指数分布来定义。每个机会的期望内部收益率（IRR）由以下公式给出：

IRR = [ eReturn / eCost ] ^(1/13) - 1

现在，我们按它们预期的内部收益率为所有这些潜在的研发机会分级并排优先级，就像在制药行业里，我们通过的预期投资回报率来选择药物开发项目并排优先级一样，这就是我们看到的结果：

请注意，这里的内部收益率曲线也是保持完美的线性下降趋势，直接穿越了0%的内部收益率，这正是我们上面对制药研发效率的分析所看到的！ 这个影响是相当惊人的：

制药企业研发投资回报正在下降，而这正是因为我们反复考虑投资机会的优先级所致。

本质上，新药的发现就像石油钻探一样，我们不断地排优先级，把最大、最好、最廉价、最容易、且预期回报率最高的机会放在最前面开采，而那些吸引力较小的地方将留待以后开发。到最后，遗留下来可供开采的资源会令我们入不敷出：

对制药行业的启示和预测

考虑到制药企业研发的投资回报率的稳定下滑遵循着边际效益递减规律，而这又是我们给研发投资机会排优先级而造成的自然而然的、却又不可避免的结果时，那么，这个行业最终又会如何呢？

我们可以简单地把内部收益率稳定的线性下降趋势进行外推，然后应用之前我们用来计算过去内部收益率的相同公式，反过来去计算，以预测未来行业将如何演变。我们可以看到：

喔！如上图所示，我们看到的是，整个制药行业已濒临无力扭转的下降趋势，并将在未来的2到3年内开始萎缩！

这似乎不可思议，但请记住，这并非武断地唱淡。这是边际效益递减规律的直接数学结果，我们已经看到了前面的分析过程，而且我们也已经通过生成有限投资机会的随机数、再为此排优先级来模拟这一过程。

那么，随后会发生什么？这些真会发生吗？

制药业破产的商业模式

下面的示意图很好地说明了这种情况：

我们所看到的是一个正在进入恶性循环中的行业，该行业正在负增长，并且无力扭转下滑趋势，因为它的基本商业模式已经被边际效益递减规律所淘汰：研发效率的降低和投资回报的减少导致销售额增长的减少。最终，增长变为负数，销售开始收缩。销售额的减少会导致重新投入到研发中的资金的减少，导致销售进一步下滑。恶性循环不断持续，直到这个行业萎缩到消失。

下图进一步展示了这个原理，即创造的价值是如何转向负数的：

行业的生命周期和重生

那么这会发生吗？制药公司是否真的有一天会萎缩到消失，我们还能做些什么来阻止其发生？

简而言之，是的，这会发生、并且将要发生。我们知道制药企业将要萎缩到消失；而且，没有，我们没有办法阻止它。我们知道这一点，是因为内部收益率的稳定下滑是排优先级而造成的不可避免的结果，尽管我们一直在努力尝试减缓、阻止、和扭转这种下滑趋势，但下滑仍然会继续下去。

我们不应该为此感到惊讶。所有行业和商业模式都遵循边际效益递减规律，而且许多行业业已成为历史。事实上，制药行业本身就是从化学和染料行业的致命衰退中慢慢生长起来的。在大火中涅槃才能灰烬里新生。

这是制药行业的唯一真正的希望——或者至少对于那些在该行业的公司里工作的成千上万的人来说是如此。

正如制药行业从化学工业衍生出来，生物制药行业也已经从制药行业衍生出来，制药和生物制药行业一道将会衍生出完全不同的东西，而这正是不断增加复杂性的历史趋势。我们需要解决的那些紧迫的医疗难题倚赖于更复杂的生物医学手段，比如细胞与基因治疗、组织工程和再生医学：

但谁又真正知道呢？

清晰的现实就是制药（和生物制药）行业不会永远存在，达尔文的进化论不仅适用于物种，也适用于公司和行业。

生存下来的不是最强壮的物种，也不是最聪明的，而是最适应变化的物种。

确实如此。要么适应，要么死亡！

第二部分：药物发现领域的竭泽而渔

在这篇博客的第一部分，我介绍了一种简单可靠的方法去计算制药企业研发方面的内部收益率（IRR），仅仅以业内真实的历史损益表现为基础。随后，我展示了这20年来，制药企业的内部收益率一直在快速而稳定地线性下滑，这与最近BCG和德勤最近的测算一致，此现象可以被边际效益递减规律所解释，而这又是对有限的投资机会排优先级而造成的自然而然、却又不可避免的结果，而且，每一个新药都为其后继者设定了一个更高的门槛。最后，我展示了对这一稳定的线性趋势做简单外推的结果：到2020年，制药企业的内部收益率将降到0%，这意味着，现在行业已经濒临致命的衰退，因为它将进入销售负增长、研发投资负增长的死循环。

在第二部分，我探索出研发效率、内部收益率（IRR）、历史和未来损益表现之间的细节的数学关系。特别是，我将展示，内部收益率的线性下降实际上是与名义投资回报率（ROI）相对应的，这是衡量研发效率的更直接的方式，而这将直接导致未来损益表现的致命衰退。随后，我将利用这个模型去做一些情景假设，以探索我们还需要对名义研发效率/名义投资回报率做多大改进，才可以保持正数的利润增长。结果显示，我们现在，即2018年，就需要一次重大突破，而且即便如此，我们仍将在复苏之前面临严重的衰退；而如果改善不够，那么，对于把行业从致命的衰退中拯救出来的任务来说，其结果仍然会太小、太迟。

最后，我会确认边际效益递减规律是导致研发效率下降的唯一根本原因，并且我会解释为什么制药企业以往和当前的各种策略（持续渐进的提升、新药发现的新技术、授权引进、精准医疗、大数据和人工智能，等等）都失败了，而且在解决根本问题上还将继续失败下去。最后，我将提出一种替代策略，也许能解决此问题，但我在这个领域还有一些特殊的想法（不在这里分享，抱歉），我希望能够激发更多批判性的战略思考、自我反思和公开辩论，以便将行业的注意力重新集中在开发替代方案上，从而解决根本问题，以免为时已晚。

名义投资回报率作为研发效率的直接测量指标

在第一部分，我展示了制药企业在任意给定的年份x的内部收益率可以用如下公示计算，只需以行业真实的历史损益数据为基础：

IRR(x) = [(EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x)]^(1/c) - 1

在这里c是行业内的平均投资期，即13年，从最初的研发投资开始到产生商业回报为止。

不仅如此，我还展示了制药企业的历史内部收益率持续快速且稳定地下降了超过20年，这几乎完美地符合下面的线性方程式（R^2 = 0.9916）：

IRR(x) = -0.00912*(x-2020)

这意味着，制药企业的内部收益率一直稳定地以每年0.9%的速度下滑，并且预计到2020年时，它将触及0%。这一稳定的下降趋势被德勤最近发布的报告中的新数据所再次证实，该报告称制药企业的内部收益率跌至历史新低：2017年仅仅只有3.2%。

内部收益率定义了一个有效的回报率，它是在考虑时间的情况下，更加完整且精确的投资回报的测量方式，但研发效率是最好的定义方式，而且更容易理解，可被理解为简单的效率比。特别是，任意一年x的名义投资回报率（ROI）可以由平均投资期c年后的绝对名义商业回报的值除以最初投资的值来得到：

ROI(x) = (EBIT(x+c) + R&D(x+c)) / R&D(x)

如第一部分的解释，需要注意，最终的商业回报不仅包括息税前利润（EBIT），还包括未来的研发开支，因为这是以前研发投资获得的利润的可选用途。

现在，通过将该方程代入上述内部收益率的原始公式，我们可以看到，内部收益率与名义投资回报率直接相关，如下所示：

IRR(x) = ROI(x)^(1/c) - 1

然后反过来：

ROI(x) = [1 + IRR(x)]^c

最后，将上面的历史下降趋势代入到公式中的IRR项，把c项设定为13年的行业平均投资期，我们将得到如下公式，它显示，名义研发效率/投资回报率目前在约1.2位置（即最初投资研发的13年之后，我们仅仅能赚到20%的回报），并且以每年10%的指数级下降，并且将在2020年触及1.0（投资的净回报为零）：

ROI(x) = [1 - 0.00912*(x-2020)]^13 ≈ 0.899^(x-2020)

这个结果以之前Scannell等人的报告一致，它显示出，制药行业的研发效率（以每10亿美元研发开支创造出的新分子实体（NME）的数量的形式）一直在以指数级下滑，从1950年起每年约下滑7.4%（60年累计下滑99%）。注意，年下降率2.6%的差异可以由每个新分子实体的平均商业价值的下降所解释，其原因很可能是每个新药都为其后继者设定了更高的门槛，也缩小了后继者可以提升的空间，因而后继者的增量价值也减少了，同时，来自仿制药和me-too药物的竞争也更加激烈。

内部收益率、名义研发效率/投资回报率之间的直接数学关联，以及过去和未来的损益表现可以由下面3张图来展示。注意，每张图上由红色的点表示的趋势与根据上述公式所计算出的趋势完全一致，而且也非常符合历史损益数据及德勤最近测算的内部收益率。

现在我们可以清晰地看到，真实情况中，研发效率究竟下滑得有多么快。

不仅如此，现在我们可以使用这些公式去预测研发效率或名义投资回报率的提升对未来损益表现的影响，包括持续渐进式的提升或重大的技术突破，以计算出究竟需要多少提升才能保持正数的利润增长，以避免致命的衰退。

研发效率的持续渐进式的提升的影响

持续渐进式的改进的最终目标是在较长时期内提高整体研发效率，这要么来自提升新批准药物的数量及其商业价值，要么来自降低每个新药所需的研发开支，或者更可能是这两者的结合。在任何状况下，改变都是缓慢的，效率的提升来自年复一年的小幅渐进提升的积累。

那么，我们必须每年提升多少名义研发效率/投资回报率，才能保持正数的利润增长，以避免致命衰退？5%、10%、15%，甚至20%？我们必须从什么时候启动这个逐年提升的过程？有人之前问过这些问题吗？

在我们使用上述这些公式去计算持续渐进式的提升对未来损益表现的影响之前，请考虑到，所有的改进都必须适用于当前基线。也就是说，我们必须先抵消掉当前年度研发效率的下降，随后我们才可以提升整体的研发效率。在此基础上，从2018年起，每年持续提高5％、10％、15％或20％的名义研发效率/投资回报率的预期影响如下图所示：

我们能看到的是，从2018年起每年提升研发效率5%、甚至10%可以减缓、但不能扭转目前投资回报率和内部收益率的下降趋势。此外，它对损益表现上的致命衰退几乎毫无影响。即便每年15%的研发效率提升也不足以避免糟糕的衰退，行业的销售和利润仍将下降50%。

事实上，我们需要提升名义研发效率/投资回报率至少每年20%才能逆转损益表现的下滑，而且即便如此，行业的销售和利润仍然会下滑大约三分之一，在2030年见底后才会重新上升。这是因为，将研发效率的提升转化为销售和利润的增长需要多年的投资期。换句话说，未来10年的损益表现已经由以往和当前低水平的研发效率所决定，我们也做不了什么。

那么，我们什么时候需要开始逐年提升呢？下面这些图分别显示了从2018、2020、2022或2024年起，名义研发效率/投资回报率每年提升20%造成的影响：

简而言之，我们需要从现在、即2018年开始，每年提升20%的名义研发效率/投资回报率，因为等得越久，影响就越小，就更难避免致命的衰退。

研发效率每年持续20％的增长确实是个非常高的目标，要求将新批准的药物数量或平均商业价值每年提高20％，或将开发每种新药所需的研发投入每年减少20％。这可以实现吗？是否有一家、或全部的制药企业的持续改进策略可以产生如此大的影响？请考虑到，现在没有哪一家制药企业在持续改进方面的努力对这60年来研发效率的快速稳定的下降趋势产生了多大影响。事实上，制药公司过去努力的影响已经包含在当前下降的基线中，再预期制药公司目前持续改进的各种策略能使研发效率每年再增加20％，这有多大合理性？我们过去为什么没有实现？

我将这个问题留给读者反馈，同时让我们再考虑一下研发效率的重大突破造成的潜在影响。

研发效率的重大突破的影响

持续渐进式的提升需要持续多年、年复一年的研发效率提升，与之不同的是重大突破，一些新技术可以在非常短的时间内、很可能仅1年内，就能一次性地大幅提升研发效率。这些年里，我们看到了一些药物发现方面的技术突破，不过没有哪一次突破能对研发效率的快速稳定的下滑产生什么影响，但我们仍然可以设想一下：如果现在，即2018年，我们就可以将研发效率提升100%、200%、300%，甚至400%呢？这会对预测的损益表现产生多大冲击？

在我们计算之前，我们必须考虑到，重大突破可以让研发效率在当前基线上产生一次性的跳增，但研发效率仍然会继续以每年10%的速度下降，因为这种突破不可持续，长期看边际效益递减规律仍会起作用。以这些假设为基础，提升名义研发效率/投资回报率100%、200%、300%或400%的影响如下图所示：

我看可以看出，研发效率100%的增长（即2倍于此前）仅仅可以将下滑延缓5年，200%的增长（即3倍于此前）也仅仅可以延缓10年，它们都不能避免下降，而且行业的销售和利润仍将从高峰期开始长年下降。即便研发效率400%的增长（即5倍于此前）也只能延缓下滑20年，不过最起码行业销售可以在回调之后创下新高。

我将会在后面探讨我们如何做才有望在研发效率上取得突破，但现在假设，如果我们真的能将研发效率提升400%，那么我们什么时候需要它？我们还剩多少时间来研发和实现这样的突破？

下面这些图分别展示了在2018、2020、2022或2024年时，名义研发效率/投资回报率提升400%有望造成的影响：

这些图又一次显示，底线是，我们必须就在现在，即2018年，创造出一次重大突破，因为等得越久，我们能产生的影响就越小，就更难以将行业从致命衰退中拯救出来。

第三部分：如何找到解决根本问题的办法

现在，为了评估我们如何才能实现重大突破，我们需要再次审视边际效益递减规律，以准确理解什么导致了这个趋势，这样我们才能找到如何解决根本问题的办法。

重新审视边际效益递减规律

在这篇博客的第一部分，我指出，内部收益率的线性下滑能由边际效益递减规律所充分解释，而这又是对有限的投资机会排优先级而造成的自然而然、却又不可避免的结果。特别是，我说明了对一个由随机的、以内部收益率为特征的投资机会的有限集合排优先级，将会造成内部收益率的完美线性下降，而且还会击穿0%，正如我们在制药企业的研发效率上已经看到的那样。不仅如此，无论初始分布如何，对内部收益率排优先级而生成的曲线都呈现完美的线性下降趋势。

实际上，令边际效益递减规律在投资方面奏效的唯一限制性因素是投资机会的总数量和/或潜在价值最终是有限的。从本质上讲，必须有一些关键的限制因素，它们既可被用尽，又供不应求。

所以，什么是制药企业研发的最根本限制因素？这当然不是潜在的新药分子的数量问题，因为类似药物的分子的数量估计超过了整个太阳系中的原子数量。

这也不是未满足的临床需求或新药的潜在价值的问题，因为老龄化日趋严重，我们每年花在医疗上的钱都在增长。确实，人类的痛苦永远不会消失，无论医疗如何发展，我们都将生病和死亡至少一次。

真正的答案，如我下面所述，是我们正在快速地消耗已经所剩无几的可行新药靶点，这些靶点是通过现有方法和技术所能利用的。

可用的新药靶点日渐减少

最终，所有药物都与体内至少一种特定的分子、或称为“靶点”的相互作用而起效。此外，所有靶点必须同时满足所有下面这些条款，才能提供研发有效新药时可以使用的原型：

1. 与人类疾病的清晰关系或联系

2. 能被小分子或大的蛋白质所靶向

3. 尚未被已获批准的药物所使用

4. 作用机制未被此前的测试证明为失败

5. 商业上可行，与清晰的未满足的需求相对应

根据《人类蛋白质图谱》，人类基因组编码了19,613种蛋白质。其中，14,545种（74%）与疾病没有已知的关联或联系，这让它们无法作为潜在的新药靶点，从而出局了，因为它们无法满足上述条款1。可能这些蛋白质并不是必须的，因为任何的缺少都能被其他蛋白质或途径来弥补；也可能它们是必须的，但缺乏它们中的任何一种都会导致无法产生新生命，所以它们从来没有机会引起任何疾病。无论如何，我们没有任何理由认为，以这些蛋白质为靶点会对任何已知的人类疾病有疗效。

这样，其中5,068种蛋白质与疾病有关联，3,131种（人类蛋白质总数中的16%）被认为是“不可成药”，要么它们明显的不可能与小分子药物相结合，要么它们在细胞内部，而大的蛋白质无法穿透细胞膜。我们必须排除这些潜在可能作为新药靶点的蛋白质，因为我们当前找不到靶向它们的办法，所以它们无法满足上述的条款2。

这样排除后，只剩下1,937种潜在的药物靶点（人类蛋白质总数中的10%），但其中672种已经被证明为靶点，并被当前已获批准的药物所充分利用。一旦一个新药靶点被确认，并被一个原创的first-in-class药物所利用，任何跟随的me-too药物往往只能为患者带来微乎其微的益处或价值，但它们却能抢夺最初上市的药物的市场份额，而这是它们的主要利润来源。本质上，药物靶点是可被用尽的资源，就像原油：一旦我们把其潜在价值开采出来，它就消失了；我们不可能去吃已经在肚子里的蛋糕。因此，我们必须指出，这些蛋白质之所以被标记为潜在的靶点，仅仅是因为它们已经不再是新的了，它们无法满足上述的条款3。

算到现在，我们只剩下1,265个潜在的新药靶点：

初看上去，我们似乎有两倍于已被采用的靶点尚未被探索和采用过，所以我们不应该特别担心靶点被耗尽的时刻会很快到来。但，如果考虑另外两个条款、条款4和条款5呢？有多少潜在靶点的作用机制被测试为失败？有多少靶点尚未被测试，但仍然不太可能形成药物？有多少靶点可以形成药物，但在商业上无论如何都不可行？

现在这个数字比较模糊，因为相关报告并不多（至少我不能轻松地找到），但是我们可以做一些粗略的估算。

首先，假设我们测试过的所有靶点中的50%可以形成至少一种获批的药物，而另外50%则无法形成任何药物，因为作用机制方面的根本性的原因（例如，安全性）。鉴于我们已经针对672个靶点开发出已获批的药物，可以推测，相似数量的靶点也已被我们完全测试过，但却没有形成任何药物，所以，我们可以把它们排除掉，不再作为潜在的新药靶点，因为它们既不新，又无法满足上述的条款4。不仅如此，我们还可以另外再把剩余的593个靶点中的50%（297）个排除掉，因为它们也不太可能去形成新药，理由同上。

现在，我们只剩下296个潜在的靶点，但是，它们中有多少能够形成商业上可行的新药？据估计，只有25%的获批新药的收入能够完全覆盖其研发开支，从而获得商业上的回报。商业上失败的药物中，有很多是me-too药物，它们在同一个靶点的市场里相互竞争；但是，也有很多是创新的first-in-class药物，它们面临着和它们的作用机制不同、但适应症相同的药物的竞争；还有一些药物的适应症的临床需求不足。

所以，我们假定，剩余的296个潜在靶点中的50%（148）没有商业上的可行性（即无法满足上述的条款5），这样，我们只剩下148个潜在的新药靶点，作为对比，我们已经有672个靶点被已存在且已获批的药物所采用：

再次申明，这只是在非常粗糙的假设下做出的非常粗略的估计，但很显然，符合上述所有5个条款的新药靶点已经稀少，而我们正在高速消耗它们。我们只能在最后剩下的这些靶点里逐个地寻找机会，而且，我们也确实正在竭泽而渔，相互竞争，短兵相接。现在，还有谁仍旧怀疑研发效率因边际效益递减规律而正在高速下滑这一事实？

有限的潜在机会对制药企业当前策略的影响

鉴于我们正在高速消耗所剩无几的新药靶点，很容易看出，制药企业的研发效率正在因边际效益递减规律而高速下滑。而且，非常容易看出为什么不同药企以往的努力并没有带来什么差别，也非常容易看出为什么它们当前的策略在未来得到的结果并不会有什么差异：它们都无法解决根本问题。

几乎所有的制药企业以往及当前的策略都是用下述方法中的一种或多种来提升研发效率：

1. 通过筛选出同时满足上述所有5项条款的新药靶点来提升效率

2. 针对符合第1条的靶点，通过识别以此为靶点的新药的安全性和有效性来提升效率

3. 提升符合第2条的药物的质量及其期望商业回报

例如，分子生物学、基因组学、蛋白质组学和生物信息学已经发展起来，通过提高我们对人类生物学和疾病的理解来提高靶点发现的效率，而其他技术，例如合理药物设计、化学信息学、组合化学和高通量筛选也已经发展起来，通过探索新的化学空间来提高药物发现的效率。同时，开放式创新和授权引进也已发展起来，相较内部创新，它们有助于提升获得新药和新技术的效率。基于生物标志物和现实证据的精准医疗也已经发展起来，这可以为特定患者群提供临床效益，从而提升新药的商业价值。现在，在所有这些领域里，大数据、机器学习和人工智能都对提升效率有巨大的推动作用。当然，持续渐进的提升也一直是制药公司所偏好的提高整体效率的长期策略。

注意，没有哪一项策略能提升满足前述5项关键条款的可行新药靶点的数量。相反，它们的目标却是提升挖掘剩余可行新药靶点的资源的效率，具有讽刺意味的是，这只会加快其枯竭的速度。

这些策略并没有奏效，也不会奏效，因为它们无法解决根本问题：我们正在高速消耗所剩无几的新药靶点，这些靶点可以被经典的小分子药物或大的治疗性蛋白质所靶向。

那么，我们该如何解决此问题来提高研发效率呢？

一条提升研发效率的替代路径

最终，我们摆脱边际效益递减规律的唯一途径是增加可行的新药靶点数量; 我们实现这一点的唯一方法是去掉或放松前述的5项关键条款中的至少一项。

初看上去，所有这些条款似乎都是任何新药靶点都需要满足的绝对关键的要求。例如，如果与人类疾病没有明确的联系，或者如果没有明显的未满足的需求，那么这就不是可行的靶点。此外，如果我们已经测试了某个靶点，并且由于安全性而失败，或者如果现有已批准的药物已经充分利用了该靶点，那么我们就无法继续开发它。最后，如果我们不能用小分子或大的蛋白质靶向特定的靶点，那么我们就无法开发靶向该靶点的有效药物。

我们真的不能吗？我们真的仅限于用小分子和大的蛋白质作为药物去靶向特定的蛋白质来治疗疾病？

小分子可以穿透细胞膜以进入细胞内潜在的靶点，但另一方面，它们也需要在靶蛋白内有一个清晰的、可以结合它的“口袋”，否则，它们的大小和形状就与“口袋”不匹配，从而无法有效地结合，特别是扁平的蛋白质表面。同时，诸如抗体等大型的治疗性蛋白质可以与这种扁平蛋白质的表面形成更强烈、更特异的相互作用，但是它们通常不能穿透细胞膜并进入细胞。因此，这把我们的潜在药物库限制在小分子和大的蛋白质的范围内，潜在的新药靶点要么是细胞外蛋白质，要么是具有清晰结合“口袋”的细胞内蛋白质。目前，我们没有办法去靶向没有明确结合“口袋”的细胞内蛋白质，但人类基因组编码了数以千计的此类“不可成药”的蛋白质。

根据《人类蛋白质图谱》，人类基因组编码的所有蛋白质中有3,131种（约16％）与疾病有明确关联，但却“不可成药”，因为不能用小分子或大的蛋白质去靶向，因为它们在细胞内，又没有清晰的结合“口袋”。相比之下，只有1,937个“可成药”的靶点，其中672个已经被现有获批的药物所充分利用，并且可能只剩148个可行的靶点尚未被利用，如上所述。因此，如果我们能够找到有效的方法来靶向它们，我们可能会将可行的新药靶点的总数量增加20倍。那么，我们该如何做到？

首先，很明显，小分子不具备有效且特异的结合大而平坦的蛋白质的表面所需的大小和形状。它们也竞争不过细胞内不同蛋白质之间的紧密而特异的结合，这就是为什么我们从未开发出任何对已知的蛋白质-蛋白质之间的相互作用有效的小分子抑制剂。因此，我们不得不使用大分子来与这些强烈的相互作用有效竞争，但这留给我们另一个问题：首先如何让这些大分子先进入细胞？

如果我们能找到一种可靠的办法来让这些大分子进入细胞，那么我们就潜在地有数以千计的不同蛋白质去靶向这些蛋白质-蛋白质之间的相互作用，但现实却是我们还无法进入细胞内。那么又是这个问题，如何达到这一目标？

细胞膜非常难以穿透，尤其是大分子，但大自然表明这可以完成。例如，我们已知有几种大型的大环抗生素和细菌毒蛋白可以穿过细胞膜。那么，我们是否可以改变这些分子，让它们进入细胞后产生药效？或者更好，我们是否可以先理解它们是如何进入细胞的、然后应用其原理去设计出一类全新的穿透细胞的治疗性蛋白质、它们能与细胞内的任意靶蛋白紧密且特异地结合？在这方面，我有自己的具体想法，也在此领域有所追求，但希望现在可以明确，让大分子进入细胞可能是解决研发效率下降这一真正根本问题的唯一途径。这个问题太重要了，不能仅仅依靠这一个想法，所以我们需要尽可能多地寻求解决方案，以扭转研发效率的下降，并在致命的衰退之前挽救行业，以免为时已晚。

总之，制药企业的研发效率正遵循着边际效益递减规律而下降，因为我们正在快速消耗为数不多的、能通过与小分子或大的蛋白质相互作用而起效的可行新药靶点。制药企业以往或当前的策略都无法提高研发效率，因为它们没有解决根本问题，解决这个问题的唯一方法是开发全新的模式，以利用目前细胞内“不可成药”的靶点。

现在仍然还不算太晚，但时间正在快速流逝。

（编辑：文文）