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吴家睿 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 研究员 导读 临床指南是医生诊治患者的重要依据。但由于慢性病的复杂性和知识的局限性，对同一种病往往会有不同的临床指南。最近出现在2型糖尿病防治指南里关于糖化血红蛋白（HbA1c）控制标准的争论就是一个典型例子。在这种争论的背后反映出了医生对疾病的理解以及制定相应指南的考量。
慢性病的病程进展通常比较缓慢；因此，长期坚持不懈地利用药物等手段对疾病进行控制就是医生和患者的首要任务。以糖尿病为例，随着医学的进步，糖尿病患者已经很容易做到带病长期生存。世界上糖尿病史记录最长的是一位美国人——鲍勃·克劳斯；他5岁时被检查出患有1型糖尿病，到2011年他还能够与医生和糖尿病研究人员一道“欢庆”自己身患糖尿病85周年。 慢性病控制首先需要确定控制的目标和相应的标准；糖尿病控制的主要目标显然是血液中葡萄糖浓度的控制，而糖化血红蛋白（HbA1c）则被公认为是衡量血糖控制好坏的金标准。糖化血红蛋白源于红细胞中的血红蛋白与血液中糖类相结合的产物。由于糖化血红蛋白是通过不可逆的糖化反应缓慢形成的，不受每天血糖波动的影响，也不受运动或食物等外部环境短时变化的影响，能够有效地反应糖尿病患者过去3个月左右的血糖控制情况，因此被视为反映长期血糖控制水平的主要指标。 目前国内外广泛采用的2型糖尿病糖化血红蛋白控制指标为HbA1c<>。例如，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究会（EASD）在2015年更新其在2012年发布的关于2型糖尿病血糖管理的指南中指出，推荐HbA1c<>的目标切点作为进行严格治疗的标准[1]。中华医学会糖尿病学分会在《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》以及刚刚发布的2017版都使用了同样的表述：“对大多数非妊娠成年2型糖尿病患者而言，合理的HbAlc控制目标为<>（以下简称《中国指南》）。 然而，这个已得到业界广泛共识的HbA1c<>的指标最近受到了挑战。2018年初，美国内科医师学会（ACP）更新了关于2型糖尿病糖化血红蛋白控制目标的指南：“临床医生应该把大多数2型糖尿病患者的HbA1c控制目标设定为HbA1c 7%~8%之间”（以下简称ACP文章）[2]。 这个糖化血红蛋白指标的更新一时间在国内外激起了热烈的讨论。美国糖尿病学会首席科学家Dr. Cefalu和美国内分泌学会前任主席Dr. Grunberger均明确表示：他们不同意美国内科医师学会推荐的糖化血红蛋白新指标。中华医学会糖尿病学分会也对此新指标表示了不同意见，仍然强调“对大多数2型糖尿病患者而言，合理的HbA1c控制目标为<>[3]。在这些争论的背后不仅反映出关于糖尿病控制临床指南的制定方法差异，而且也反映出关于糖尿病控制策略的观念差异。
为什么要更新糖化血红蛋白的控制标准？ 当今医学的主要特征是循证医学 (Evidence-based medicine, EBM)，即临床医生通常是依据“临床诊疗指南”来决定治疗方案。显然，医生在这种指南指导下做出的治疗决策比医生的个人经验更为科学和可靠。笔者注意到，作为糖尿病控制的临床指南，ACP文章特别指出：该文章所针对的读者正是临床医生[2]。 目前，糖尿病治疗领域存在着多个临床指南。美国内科医师学会针对2型糖尿病糖化血红蛋白控制目标，选择了被广为使用的6个临床指南进行了再评估，涉及到国家卫生和卓越医疗研究所（NICE，英国）、临床系统改良研究所（ICSI，美国）、美国临床内分泌学会与美国内分泌医师学会（AACE/ACE）、美国糖尿病学会（ADA）、苏格兰校际指南联盟（SIGN）、美国退伍军人事务部与国防部等6家单位的指南。为了客观地进行评估，美国内科医师学会邀请了6位专家，并统一按照一个最近专门开发来用于评估临床指南质量的方案“AGREE II”（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II；www.agreetrust.org）对这6个临床指南进行了质量评估[2]。 从AGREE II方案得到评估结果来看，AACE/ACE和ADA的临床指南的总体质量评估结果不是很好，而其余4家单位的临床指南的质量则相对较好；但即使是评估较好的4个临床指南，评估专家对它们仍然有所保留，认为在实际应用时还需要对这些指南进行修订[2]。ACP文章指出，“评估得分高的指南与得分低的指南之间的根本差别在于方法论的不同”；质量评估差的指南“往往没有充分地考虑或评价那些用于决定推荐目标的因素。这类指南通常建立在挑选出来的研究报告和结果之上，注重相对效果与绝对效果间的比较，以及那些没有临床价值的替代措施，而没有重视以患者为中心的健康获益”[2]。 按照循证医学的要求，临床指南都是建立在“随机对照试验”（Randomized controlled trial, RCT）获得的临床证据之上。随机对照试验的循证等级最高，为第1级，而临床经验的循证等级则被定为第4级，仅仅比第5级“细胞试验或者动物试验”略高。因此，美国内科医师学会进一步从这6个临床指南使用的临床证据所涉及到的随机对照试验中，选择了5个大型、长期的随机对照试验结果进行了再分析。这些随机对照试验的共同特点是，比较成年2型糖尿病患者（基线年龄从53岁到66岁）在两种治疗条件下带来的收益和风险：一种是要将糖化血红蛋白控制在6.3%到7.4%之间的高强度降血糖治疗，而另一种则是把糖化血红蛋白控制在7.3%到8.4%之间的较低强度的治疗[2]。 ACP文章指出，一个临床试验因为发现高强度降血糖治疗导致了死亡率的增加而提前中止；另外一个临床试验也观察到高强度降血糖治疗带来了更多的严重低血糖事件；而在其余3个临床试验中，也同样看到到高强度治疗比标准治疗引发更多的低血糖事件[2]。ACP文章由此归纳出这5个随机对照试验的一个共同点：“在所有的临床试验中，被随机分配到采用更大剂量降糖药的高强度治疗组的患者出现的副作用要多于采用低强度治疗的患者”；“总而言之，这些临床试验显示出，指标定在7%或者更低的治疗方案与指标定在8%左右的治疗方案相比，前者在大约5到10年的治疗期内并没有减少死亡和大血管病变，但却显著增加了低血糖以及其他副作用”[2]。美国内科医师学会正是通过对这些临床试验结果的再分析，得出“基于这5个临床试验的绝大多数指南给出HbA1c指标的合理范围是7%~8%”[2]。 值得注意的是，ACP文章不仅更新了糖化血红蛋白控制目标，而且还明确表示被广泛认可的糖化血红蛋白指标<>的临床证据不充分，“本文提及的这些临床试验的证据不足以评估HbA1c控制目标从6.5%到7%时产生的临床效果，需要进一步的研究来填补这个空缺”[2]。此外，ACP文章还明确给出糖化血红蛋白控制低于6.5%时的指导意见：当患者的HbA1c<>，临床医生应考虑降低降糖药物的治疗强度[2]。 也许我们可以从个体化的角度来看待这种糖尿病控制指标间的差异。事实上，目前正在使用的各种2型糖尿病临床指南都不同程度地强调糖尿病控制目标要因人而异。例如，刚刚发布的《中国指南（2017版）》针对不同健康状况的老年糖尿病患者，就明确设定了相应的血糖分层管理目标——HbA1c从7.5%到8.5%。虽然美国内科医师学会发布的糖化血红蛋白控制目标也谈论到个体化问题，但这个“HbA1c 7.0~8.0%”指标明确表明是针对“大多数2型糖尿病患者”。有意思的是，在《中国指南》2013年版和2017版提出的“HbA1c<>”，同样也是针对“大多数非妊娠成年2型糖尿病患者”。也就是说，目前围绕着2型糖尿病糖化血红蛋白控制目标的争论不是在个体化层面展开，而是具有普适性的意义。 尽管个体化概念现在非常流行，但由于受到诊治技术、医疗费用等条件的限制，付诸临床实践并非易事。临床医生日常面对的大多数成年2型糖尿病患者，往往没有可用于目前血糖分层管理的如“年龄”和“并发症”等简单明了的“个体化”特征。在笔者看来，临床医生更需要的是具有普适性的指导意见。
2型糖尿病控制目标与糖化血红蛋白控制目标是什么关系？ ACP文章集中讨论糖化血红蛋白控制目标，当前的争论也围绕着这个单一目标。但实际上，对于2型糖尿病的控制目标并非局限在糖化血红蛋白这一个指标上。在《中国指南》2013版和2017年版中都给出了同样的“中国2型糖尿病综合控制目标”，包括了血糖、糖化血红蛋白、血压、胆固醇、甘油三脂、体质指数等多个控制指标和具体的数值。换句话说，糖化血红蛋白控制目标是糖尿病控制目标中的一个重要指标，但不是唯一的指标。 2型糖尿病患者不仅是血糖升高，往往也伴随着高血压和血脂异常。对这类多种指标异常的糖尿病患者，除了血糖指标要进行控制外，其他指标也应该加以控制。而其他指标的控制也有助于改善糖尿病患者的健康状况。英国一个针对2型糖尿病患者降压与血管病变发生风险的临床试验揭示，强化2型糖尿病患者的血压控制可以显著降低糖尿病大血管病变和微血管病变的发生风险[4]。也就是说，对2型糖尿病糖化血红蛋白控制目标不能简单化理解。在《中国指南》2013版和2017年版中都明确提出：“2型糖尿病理想的综合控制目标视患者的年龄、并发症等不同而异。治疗未能达标不应视为治疗失败，控制指标的任何改善对患者都将有益”。 糖尿病控制目标不仅不限于糖化血红蛋白，甚至不限于患者身体的生物学指标。美国内科医师学会提出了“高品质医疗”的观点：“ACP认为，临床医生应该根据医疗负担、患者喜好、健康状态和期望寿命等参数平衡好患者的收益和损失，在此基础上重新评估HbA1c控制目标并完善治疗方案”[2]。 正如《中国指南（2017年版）》所强调的，目前糖化血红蛋白控制标准仍是用于临床诊断而非糖尿病预防和筛查等流行病学工作。显然，临床诊断的结果就是用于制定药物治疗方案。《中国指南（2017年版）》在“2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径”提出了这样的方案：如果单纯生活方式干预不能使血糖控制达标，应开始单药治疗；如果单药治疗仍未达标，则可进行二药联合治疗；还未达标则可采用三药联合治疗等。但是，我们同时也要看到该指南所强调的“综合控制”——合理的治疗策略应该是综合性的，包括降血糖、降血压、调节血脂、抗血小板、控制体重和改善生活方式等治疗措施。 笔者注意到，ACP文章特别指出：“虽然这个指南关注的是血糖的药物控制，但是鼓励通过饮食控制和生活方式改变来进一步降低控制目标。因此，医生应该给患者相应的建议，强调通过生活方式干预来实现良好的血糖控制，包括锻炼、饮食控制和减重”[2]。显然，这段话传递出了一个信息：HbA1c 7.0~8.0%只是供医生决定是否使用药物的基本依据；药物治疗的目的就是把糖化血红蛋白控制在这个范围；要想进一步把糖化血红蛋白降到<>则应该依靠生活方式干预等非药物手段来实现。这种对生活方式干预的强调与《中国指南（2017年版）》的观点很吻合：“生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗的始终”。 在此还有一个问题需要讨论。美国内科医师学会既然认为糖化血红蛋白控制目标是用来指导医生用药，那么把这个控制目标设定为一个区间范围“7.0~8.0%”是有问题的。如果让一个医生依据该控制目标去用药，是否当患者的HbA1c达到8.0%就算达标可以停止用药？或者还需要用药让指标继续下降到7.5%？或者还要继续用药直至7.0%？显然，这种按照“区间”而非“切点”设置的糖尿病控制目标对于临床医生的日常实践活动难以发挥出指导作用。 值得注意的是，从2型糖尿病治疗的角度来看，糖化血红蛋白控制目标从7.0%到8.0%的“区间”明显过于宽泛，在这样一个“区间”内可以发生很多不同的临床事件。英国的一项2型糖尿病临床研究表明，糖化血红蛋白每下降1%，可以使糖尿病相关死亡风险下降21%，心肌梗塞风险下降14%，糖尿病微血管并发症风险下降37%。该项研究还特别指出：“任何一点糖化血红蛋白的减少都能让并发症风险下降”[5]。换句话说，让患者的HbA1c指标达到8.0%还是达到7.0%，二者的临床效果可能有着巨大的差别。
临床指南面临的挑战 糖尿病是复杂性疾病，要制定出一个得到广泛共识的高质量临床指南并非易事。例如2004年，国际“经济合作与发展组织”（OECD）就专门为统一各成员国糖尿病治疗的控制目标发布过一个指导性文件；该文件指出：“大量证据表明，日常的临床实践难以符合医学界自己提出的标准”[6]。早在上个世纪末，为了提高临床指南的质量和达成共识，美国的“国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所”和大约20家公共以及私立卫生组织联合发起了一个“糖尿病质量提升计划”，其目的就是要建立一个有效的策略，以此去发展出能够被广泛认可并高效的用于糖尿病治疗的完整诊断指标[7]。 一个临床指南即使得到业界的广泛认可，也依然是有局限的，“不可能适用于所有患者和所有的临床情况”[2]。此外，临床指南的内容始终是不完备的，需要随着临床知识和技术的进展及时地更新。例如，刚刚发布的《中国2型糖尿病防治指南》就是在该指南2013年版基础上的更新版。在ACP文章的结尾，作者专门写了一个注解：“所有ACP指南在发布5年之后或者新版发布之后，一律被视为自动撤销或失效”[2]。 临床指南不仅存在应用的局限性和知识的不完备性，而且要面对两个更为艰巨的挑战。首先，临床指南的核心是要去平衡治疗方案可能带来的“收益”与“危害”，而确定“平衡点”不可避免地带有很强的主观判断。美国内科医师学会决定把糖化血红蛋白控制目标设定在7%~8%之间，正是认为这个标准能够给成年2型糖尿病患者带来的治疗收益大于副作用的危害。而美国糖尿病学会等组织不同意这个新标准的理由也同样来自“平衡”的视角；在他们看来，美国内科医师学会的新标准过于强调低血糖所带来的风险，却没有重视严格控制血糖能够降低并发症或心血管疾病的收益。 之所以出现这样的分歧是源于一个更大的挑战：临床治疗的不确定性。可以这样认为，临床指南的目的就是帮助医生评估潜在得失并确定治疗方案。但事实上，在对每一个患者的每一次治疗中，医生既不能百分之百保证让患者得到预定的收益，也不能百分之百让患者避免潜在的危害。因此，一方面要尽可能地制定出好的临床指南，从而尽量降低治疗决策的不确定性；另一方面要认识到医学避免不了潜在的风险，医生和患者都要去理解和接受治疗结果的不确定性。
参考文献 [1]Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB,et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient- Centered Approach Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2015, 38:140-149. [2] Qaseem A,Wilt TJ, Kansagara D, et al. Hemoglobin A1c Targets for Glycemic Control with Pharmacologic Therapy for Nonpregnant Adults with Type 2 Diabetes Mellitus: A Guidance Statement Update from the American College of Physician. Ann Intern Med, 2018, doi: 10.7326/M17-0939. [3] 中华医学会糖尿病学分会 遵循国家指南规范诊疗实践：关于美国内科医师协会更新糖化血红蛋白控制目标的思考. 中华糖尿病杂志, 2018, 10(4):248-250. [4] Tight Blood Pressure Control and Risk of Macrovascular and Microvascular Complications in Type 2 Diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ, 1998, 317:703-713. [5] Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of Glycaemia with Macrovascular and Microvascular Complications of Type 2 Diabetes (UKPDS 35): Prospective Observational Study. BMJ, 2000, 321:405-412. [6] Greenfield S, Mattke S, and Nicolucci A. Selecting Indicators for the Quality of Diabetes Care at the Health Systems Level in OECD Countries. OECD Health Technical Papers, No. 15, OECD Publishing. 2004, doi:10.1787/165531523300. [7] Fleming BB, Greenfield S, Engelgau MM, et al. The Diabetes Quality Improvement Project. Diabetes Care. 2001, 24:1815-1820.
本文原载于《中华糖尿病杂志》2018年第5期，文字略有修改。
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