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文/颜菡 编/Ginger, HLR 今年 6 月的肿瘤界大事非 ASCO 年会莫属，6 月 1 日至 5 日在芝加哥举行的 ASCO 年会将汇集世界知名的肿瘤专家，讨论当前国际最先进的治疗方式和最新的治疗方法。 ASCO 是美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology）的简称，学会会员逾 40000 名，来自 100 多个国家，包括肿瘤学领域及临床肿瘤领域专家、肿瘤科护士以及肿瘤科执业医师。
ASCO 对美国医疗系统的影响很大，甚至可以向国会议员提出医疗政策相关的建议和意见。而对于资本市场来说，每年 ASCO 年会都是纳斯达克生物医药板块的最活跃时期，绝大多数肿瘤创新药企都会去 ASCO 会上发布临床数据，股价往往随着临床试验结果的公布而暴涨暴跌。
日前，ASCO 公布了其 2018 年会的摘要，我们将以治疗靶点为主线来梳理繁杂的临床数据，带大家了解即将在年会上发布的最新研究进展。 1 OX40 目前尚没有 FDA 审批的 OX40/OX40L(OX40 配体) 药物，因此也激发了各大医药公司争先恐后抢占 OX40 药物的首发市场：光临床在研的 OX40 药物便有 10 个之多，其中 8 个为肿瘤药物，5 个处于临床试验I期或I/II期，其中包括阿斯利康的 MEDI6469、GSK 的 GSK3174998、以及辉瑞的 PF-8600；在研的 OX40L 药物共 3 个，其中 2 个为肿瘤药物，分别来自阿斯利康和位于麻省剑桥市的生物科技公司 ModernaTherapeutics，两个药物均处于临床 I 期[1]。
OX40 和别的免疫疗法药物相比，算得上“老牌明星”，研发时间长达 15 年之久。15 年内起起伏伏，近几年随着 PD-(L)1 联合疗法的爆发 (预告：请关注美柏即将上线的 PD-(L)1 联合疗法专题)，OX40 药物又重回战场，成为了联合疗法的重要靶点之一。迄今为止，有五项和 PD-(L)1 联合疗法的临床试验正在进行。
今年 ASCO 的摘要中以 OX40 为靶点的有两篇，虽然都不是和 PD-(L)1 联用，但其结果也可以作为参考来评估其和 PD-(L)1 联用的潜力，文章的末尾会有详细分析。 ▲ 靶向 OX40 提高 T 细胞效应，增强免疫应答[2]
先让我们来回顾一下这位并不陌生的老朋友。OX40，又称 CD134、ACT45、TNFRSF4，属于肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）超家族的一员，是表达在活化的 CD4 T、CD8 T 细胞表面的激活性受体。OX40 信号可以激活下游的 NF-κB、PI3K 和 PKB 通路，这些通路的持续激活最终能够延长 T 细胞的存活时间，并扩展 T 细胞记忆，促进 T 细胞的细胞杀伤能力；另外，OX40 还能通过抑制调节性 T 细胞（Treg）的分化和活性，改善肿瘤微环境中的免疫抑制作用，进一步增强效应 T 细胞的功能。 作为肿瘤坏死因子超家族的成员，OX40 被认为可以作为免疫激活的药物靶点而受到关注，OX40 特异性激活性抗体的首个临床试验开始于 2003 年，美国俄勒冈州波特兰市的 Providence 肿瘤中心用 OX40 抗体用于晚期癌症的治疗，但直到近三、四年，OX40 作为靶点的临床试验才有了加速发展的趋势，或作为单一疗法，或与化疗、放疗、靶向小分子药物、细胞因子、特别是与免疫调节抗体（如 PD-1 抗体）的联合使用。 2 OX40 在 ASCO 2018 言归正传，我们来看一看今年 ASCO 摘要中 OX40 作为治疗靶点的表现。 1.OX40 单抗 MEDI6469 用于头颈部鳞癌的术前辅助治疗（摘要号 6011，临床试验注册号 NCT02274155） 该项临床试验的单位正是 2003 年主持过首例 OX40 单抗临床试验的 Providence 肿瘤中心，此次 Ib 期临床试验是将 OX40 单抗作为手术前辅助疗法。
17 例可手术的 III 期头颈部鳞癌患者（其中 11 例为 HPV 阴性），先接受辅助 MEDI6469（阿斯利康开发的鼠源 OX40 单抗）治疗，再接受标准的头颈癌切除手术。用药剂量为 0.4mg/kg x 3，每次用药间隔 2 天；最后一次用药与手术时间的间隔因患者而异，少则 2 天，多则 2 周。
结果显示：患者对 MEDI6469 耐受良好，无严重不良反应。术后生存时间中位数为 20 个月，17 例患者中有 13 例仍健在。其中 4 例患者有证据显示在用药后 12-19 天产生了免疫反应，具体表现为：（1）肿瘤微环境和外周血中的Ki67 CD38 ICOS CD4 CD8 记忆 T 细胞数量增加；（2）CD4 的肿瘤浸润淋巴细胞上的 CD39, ICOS 和 PD-1 表达增高；（3）被肿瘤激活并存留在肿瘤组织中的表达 CD39、CD103 和 CD8 的 T 细胞检出频率增加。
对部分病人（7 例）的原发瘤组织进行全转录组测序后发现，组织相容性复合物I（MHC-I）介导的抗原加工与呈递相关的基因，在产生免疫应答的患者与未产生应答的患者中间存在显著性差异。后续的免疫亚型解析结果揭示，产生免疫应答的患者，他们的 CD39 CD103 CD8 T 细胞数都超出中位数水平，与未产生应答患者相比区别明显。
结论：术前采用 OX40 单抗 MEDI6469 可以安全地增加肿瘤内 T 细胞的增殖和活化，该效应在用药 2 周后达到峰值，其免疫效应与 MHC-I 介导的抗原呈递有关。 2.OX40 单抗与 TLR4 激动剂 GSK1795091 联用的协同作用（临床前）（摘要号12055） 该项试验是 GSK 与安德森癌症中心合作的项目，参与人员名单中惊现 James Allison 教授——免疫检查点疗法的传奇人物。据说，James Allison 还是一位开着特斯拉跑车上班的“潮人”。  ▲ James Allison 教授 图片来自 MD 安德森癌症中心官网
GSK1795091（以下简称GSK'091）是 toll-like receptor 4 (TLR4) 的激动剂，属于合成糖脂类。TLR4 是 TLR 超家族中发现最早、研究也最广的受体之一，广泛分布于先天免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞，被配体激活后可产生促炎症细胞因子和炎症趋化因子，调节天然免疫，防止微生物入侵。GSK'091 作为一个选择性好、效应强的 TLR4 激动剂，在该项实验中用于联合治疗。
该项试验采用小鼠同系肿瘤模型，观察 GSK'091 静脉给药后对免疫系统的作用；联合用药组使用 GSK'091 和 OX86（鼠源的 OX40）激活性单抗。
结果显示：GSK'091 能有效激活免疫系统，改变肿瘤微环境。与之相比，联合给药组显示出更强的药效学反应，具体体现为 Th1 细胞因子增加、干扰素调节的基因开始表达、肿瘤浸润淋巴细胞增多、更多 T 细胞活化和增殖，以及 CD8/Treg 比值增高；另外，该协同效应还体现在 T 细胞克隆扩增，以及干扰素和 T 细胞的抗癌效应增强。
结论：该临床前研究使用的联合药物尚属首次，为后续进入临床试验提供了乐观的数据支持。 3 OX40 和 PD-(L)1 联合疗法 2017 年 8 月，发表在 Cancer Immunology Research 杂志上的一项研究，测试了 OX40 抗体与 PD-1 抗体联合疗法不同治疗顺序的抗肿瘤效果[3]，发现 OX40 抗体与 PD-1 抗体同时给药会削弱前者的作用，导致 T 细胞凋亡，产生比单疗更差治疗效果[5]。这无疑给了 OX40 和 PD-(L)1 联合疗法的研发致命一击。
然而，同年发表在 Clinical Cancer Research 杂志上另一研究发现 OX40 抗体用药先于 PD-1 抑制剂，比先使用 PD-1 抑制剂的药效有显著改善，说明了优化治疗的时机对联合疗法的效果至关重要[4]。套用其中一项研究的通讯作者的话说，“一种免疫疗法可能会改变患者的肿瘤微环境和 T 细胞信号；而当你加入另一种免疫疗法时，它起的作用可能与预期非常不同，甚至可能会表现出完全相反的结果。”因此，在进入临床试验之前，对给药顺序进行测试很有必要。
虽然这只是小鼠试验，但结果对临床试验有重要的指导意义。
遗憾的是，GSK 在临床试验中，并没有 OX40 激动剂(GSK3174998)和 PD1 抑制剂(pembrolizumab)的用药顺序说明(NCT02528357)，而另一家 OX40 药物的积极研发公司基因泰克也同样没来得及参考临床前试验的结果（临床试验先于上文提到的临床前试验发表），在其两项联合疗法的试验中都选择了同时用药(NCT02410512 和 NCT03029832)。其中一项临床试验(CT03029832)已在 2018 年 4 月底完成，迄今为止还没有公布结果。
如果结果皆大欢喜则好，如果并不乐观，调整用药顺序可能是后续临床试验的一个策略，而上文提到的 ASCO 两篇摘要也指出另外两个可以改善的地方：第一，MHC-I 的表达可作为病人的选择标准；第二，PD-(L)1 OX40 TLR4 三联用也可作为改进的思路之一。 4 结言 ASCO 2018 的摘要多达 5056 篇，而有关 PD1 的有 242 篇，有关 PD-L1 的有 436 篇。由此可见，PD-(L)1 抑制剂的巨大市场依然是各大医药公司和投资人的关注热点。如何从这数以千计的摘要中获取核心信息，请继续关注美柏重磅推出的 ASCO 2018 靶点深度解读专题。 参考资料：
 本期作者：颜菡 |
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