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免疫检查点疗法大盘点

2016-01-29  zfp403

近年来,癌症免疫治疗的临床应用取得了显著进展,已经成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后癌症的另一有效治疗手段。在各种免疫治疗方式中,免疫检查点疗法是近几年获得突出疗效的治疗方法。

免疫检查点是一类免疫抑制性的分子,可以调节免疫反应的强度和广度,从而避免正常组织的损伤和破坏,在肿瘤的发生、发展过程中,免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。免疫检查点疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。

图片来源: Ann Transl Med. 2015 Oct;3(18):267

细胞毒T淋巴细胞相关抗原4CytotoxicT-Lymphocte-associated Antigen-4CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1Programmed Death protein-1PD-1)是目前研究相对透彻的免疫检查点分子,目前全球已批准上市的三种免疫检查点抑制剂主要是靶向这两个免疫检查点分子,分别是2011年批准的特异性结合T细胞表面CTLA-4受体的抗体类药物Ipilimumab以及2014年批准的特异性结合T细胞表面PD-1受体的抗体类药物PembrolizumabNivolumab。除了上述两个主要的免疫检查点外,各大药企同时也将研发目光转向开发新的作用靶点,如TIM3LAG3KIRGITRVISTAIDO14-1BBTDO2等。除已上市的三种免疫检查点抑制剂外,目前正处于临床试验阶段的免疫检查点抑制剂总结如下:



CTLA-4抑制剂

CTLA-4位于活性T细胞表面,其胞内段包含一个免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM),其配体B7.1B7.2与其结合后,ITIM募集蛋白酪氨酸磷酸酶家族,逆转第一信号刺激导致的信号分子磷酸化,从而抑制T细胞活化,主要在免疫系统活化早期发挥作用。目前进入临床试验和上市的CTLA-4抑制剂有IpilimumabTremelimumab两种,其中Ipilimumab是全球首个获批上市的免疫检查点抑制剂,是全人源化的IgG1单抗,其主要适应症是不能手术切除或转移性恶性黑色素瘤;而Tremelimumab是全人源化的IgG2单抗,目前进行临床试验的适应症主要是晚期恶性黑色素瘤和间皮瘤。

PD-1抑制剂

PD-1T细胞表面的重要抑制分子,其胞内段含有一个ITIM和一个免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM),ITSM介导了蛋白酪氨酸磷酸酶家族磷酸酶的募集以及对T细胞活化信号的抑制,其配体为PD-L1PD-L2,主要在免疫系统效应期的肿瘤微环境中发挥重要作用。目前已批准上市的免疫检查点抑制剂PembrolizumabNivolumab均为PD-1抑制剂,除此以外目前正处于临床试验的PD-1抑制剂还有PidilizumabCT-011)和MEDI0608AMP-514)。

其中Pembrolizumab是人源化IgG4单抗,主要适应症是晚期或不可切除的恶性黑色素瘤;而Nivolumab是全人源化IgG4单抗,其主要适应症是恶性黑色素瘤及BRAF V600野生型不可切除性或转移性黑色素瘤。

PD-L1抑制剂

PD-L1PD-L2是抑制连接PD-1受体的B7家族分子的配体,其中PD-L1在多种肿瘤细胞和肿瘤微环境中造血细胞中有诱导性的表达,其表达水平与某些恶性肿瘤的临床表现呈现负相关。目前处于临床试验的PD-L1抑制剂包括MPDL3280AMEDI4736MSB-0010718C等,其中MPDL3280A是全人源化的IgG1单抗,与PD-L1高亲和力结合后阻断了PD-L1PD-1B7.1的相互作用,达到抑制PD-1/PD-L1通路的作用,临床试验的适应症主要为非小细胞肺癌和移行性膀胱癌。


IDO-1抑制剂

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)是分解色氨酸(tryptophan)的重要酶,在多种肿瘤细胞中表达,介导肿瘤诱导的免疫抑制。目前处于临床试验的IDO-1抑制剂主要有ElotuzumabINCB024360IndoximodNLG-9189)和NLG-919等,其临床适应症主要是乳腺癌、多发性骨髓瘤和实体瘤等。

KIR抑制剂

杀伤细胞免疫球蛋白样受体Killer-cellImmunoglobulin-like ReceptorKIR)是表达在NK细胞和部分T细胞表面的受体,能特异性识别细胞表面MHCI类分子并与之结合,从而发挥免疫调节功能。LirilumabBMS-986015)是一种人源化KIR单抗,其临床适应症主要是血液学或实体瘤。

LAG-3抑制剂

淋巴细胞活化基因3蛋白(LymphocyteActivation Gene 3 proteinLAG3)是分布于活化T细胞、NK细胞和树突状细胞中的一种可与MHCII类分子结合的免疫负调节分子,具有维持内环境稳定和参与免疫调节的功能,与肿瘤的发生发展密切相关。目前处于临床试验的LAG-3抑制剂主要有IMP321BMS-986016,其临床适应症主要为黑色素瘤、血液学或实体瘤。

4-1BBCD137抑制剂

4-1BBCD137)是表达在活化T细胞表面的TNF家族成员,是一种可诱导的T细胞表面受体,4-1BB及其配体是CD28/B7共刺激信号途径之外的另一重要共刺激分子,其介导的协同刺激信号能促进T细胞活化、增殖、分化。目前处于临床试验阶段的4-1BB抑制剂主要有Urelumab(BMS-663513)PF-05082566,其临床适应症主要为血液学或实体瘤。

OX40CD134抑制剂

OX40CD134)是表达于活化T细胞表面的TNF家族成员,能提供T细胞增殖和刺激信号,诱导Th2细胞产生细胞因子,促进B细胞分化成浆细胞,促进抗体产生等。目前处于临床试验阶段的OX40抑制剂有MEDI6469,其临床适应症主要为实体瘤。


参考文献:

1Márquez-RodasI, Cerezuela P, Soria A, Berrocal A, Riso A, González-Cao M, Martín-Algarra S.Immune checkpoint inhibitors: therapeutic advances in melanoma.Ann Transl Med.2015 Oct;3(18):267

2Ito A, KondoS, Tada K, Kitano S. Clinical Development of Immune Checkpoint Inhibitors.Biomed Res Int. 2015;2015:605478

3Agarwala SS. PracticalApproaches to Immunotherapy in the Clinic. Semin Oncol. 2015 Dec;42 Suppl3:S20-7

(来源:CellularMedicine 2015-12-10)

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