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深度解析：癌细胞究竟爱吃啥？它的智商绝对超出你的想象！
撰写｜Haoran PHD 编审｜Xinyin PHD, RD
编辑｜Mandy Wu 设计｜Fay
很多人都听过“饿死癌细胞“，或者说“让癌细胞瘦瘦身”，可是，你真的明白这其中的门道吗？这个说法到底靠谱不靠谱？今天，极养君就来为大家深度剖析一下！！
阅读信息 📖 难度：★★★★☆ 类型：机理／临床 字数：6732
文章纲要
癌细胞最爱食物之一：葡萄糖？乳酸？ 癌细胞最爱食物之二：氨基酸？ 癌细胞最爱食物之三：脂类？ 如何吃才能让癌细胞“断粮”？ 极养君点评
“饿死癌细胞”这个词条，相信很多人都听过，简言之，就是断了癌细胞的口粮！！更让极养君意外的是，这个词条在XX百科也能搜索到，而核心就是：“饿死癌细胞”靠谱不靠谱？这个话题之所以吸引那么多人的眼球，无外乎是因为大家都想找到根治癌症的便捷途径。要想真正搞清楚这个问题，我们需要对于“癌细胞爱吃什么”和“我们吃什么可以让癌细胞断粮”有个清晰的认识。那么今天，极养君就和大家来深挖一下这些问题背后的究竟！！
德国生理学家Otto.Warburg（O.H.Warburg，1883-1970）早在1924年就提出一个观点，认为癌症的产生是由于细胞糖酵解增强（Glycolysis，在细胞质内完成）和氧消耗量降低（TCA cycle，三羧酸循环，在线粒体内完成）造成的。这个观点被称为瓦尔堡（Warburg）假说。Warburg认为这个代谢的转变是引起癌症的原因，他也因此获得了1931年的诺贝尔奖，但之后人们一直对这个假说有着无休止的争论。争论的焦点是这个代谢转变是癌症产生的原因还是癌细胞代谢改变的结果，也就是“先有鸡还是先有蛋”的问题！！
小科普 >>> 乳酸（Lactate）：葡萄糖能进行不完全的氧化，释放一小部分能量而生成乳酸。长久以来，乳酸也被看作葡萄糖不充分氧化的产物，被视为“代谢废物“，而血液中乳酸水平的升高通常意味着组织缺氧。在剧烈运动、人体组织缺氧的情况下，需氧代谢途径被抑制，葡萄糖进行不充分的氧化分解生成乳酸，血液中的乳酸水平短暂升高；在人体组织严重缺氧的情况下，生成乳酸的代谢途径变得更活跃，使血液中的乳酸进一步升高，这种升高通常标志着细胞氧化过程的全面恶化，并与呼吸增强、虚弱、疲劳、恍惚甚至昏迷相关联。
根据Warburg假说，癌细胞喜欢大大增加葡萄糖的糖酵解，同时降低线粒体内的三羧酸循环，使得细胞内产生大量的乳酸。而去年11月份的一项最新研究向这一常识提出了挑战，研究指出：乳酸不仅仅是无氧条件下的代谢产物，它很可能在整个庞大的能量代谢体系中扮演了更重要的、我们还不甚了解的角色[1-2]。
 研究者们发现，乳酸可以作为组织内和组织间互相传递的重要能源物质。甚至葡萄糖进入三羧酸循环的主要方式都是先转化为乳酸。这提示我们，乳酸很可能在生物体的整个能量代谢过程中发挥了更重要的作用。这为今后糖尿病及其他能量代谢相关疾病的研究提供了新的思路，临床上可能也需要重新评估血乳酸水平检测的意义。
这一结论对于癌症的研究也具有重要意义。试想一下这么些年我们对癌细胞所做过的实验，尤其是体外培养，我们往往都是给癌细胞“喂”葡萄糖，而这很可能并不是它们真正从血液中获取的营养形式。因此，基于此开展的癌细胞代谢研究也与实际情况存在差异，实际情况是，通常被看作代谢废物的乳酸，其实才是几种极具攻击性的癌症的主要营养来源。据此实例，我们不难看出，我们对于癌细胞的代谢还了解得很浅显，要攻克癌症，这一点我们必须要有清晰的认知！！
癌细胞只爱糖吗？ 然而，你限制了糖，它照样可以活！ 因为它的智商可能远远超出了你的想象~~~
癌细胞是由正常细胞转变而来，正常细胞需要的营养物质，它们同样需要，只是比例上会有所差异。除了葡萄糖和乳酸以外，癌细胞也同样需要氨基酸来合成蛋白质，而且为了满足其特殊的生长需求（快速繁殖扩散），它们往往会对某些氨基酸的需求大大增加。因此，氨基酸在很多癌细胞的生长、信号传导或是氧化中充当重要的媒介[3]。近些年来，很多研究发现通过控制某些氨基酸的摄入、生物合成或是运输可以抑制癌细胞的增殖和扩散。（点击阅读 🔗《氨基酸：致命性乳腺癌的治疗曙光？》）科学家们已经在实验中证实了：
抑制谷氨酰胺转运蛋白可以抑制肺癌细胞的生长和增殖，增加癌细胞的氧化应激反应，加速肺癌细胞的死亡[4]。
减少丝氨酸和甘氨酸的摄入可以使小鼠体内淋巴癌细胞和肠癌细胞对某些化学物质更敏感，因而低丝氨酸、甘氨酸食谱可以配合化疗和放疗使用，加强化疗和放疗的效果[5]。
精氨酸是很多癌细胞生长必不可少的物质之一。然而某些癌细胞，例如骨肉瘤细胞，其中精氨琥珀酸合成酶的表达较低，导致癌细胞中精氨酸水平较低，最终增加了骨肉瘤向肺部转移的概率[6]。
减少食物中的Asn的摄入，可以有效抑制患有三阴性乳腺癌（Triple-negative Breast Cancer，TNBC）的小鼠的癌症的扩散，从而降低乳腺癌的致死率[7]。
乳腺癌细胞的生长和转移与许多非必需氨基酸（如Gln，Ser，Gly，Cys）的代谢也存在着千丝万缕的联系，例如[3]： 抑制谷氨酰胺酶的活性可以克制无雌激素受体（ER）的乳腺癌的发展； 减少丝氨酸和甘氨酸的摄入会降低乳腺癌细胞的增殖速率； 半胱氨酸在乳腺癌细胞里的浓度比在正常细胞高出13%，证明半胱氨酸可以作为乳腺癌细胞的发展标识物。
这些研究再次告诉我们，癌细胞为了生存，可以动用许多违背我们常规思维的“武器”，许多看似可有可无的氨基酸到了癌细胞这里，就变成了“杀人利器”，因此，我们必须要能够全方位地认识这个敌人，因为它真的是“道高一尺，魔高一丈”！！！
癌细胞爱碳水、爱氨基酸，
是不是觉得少了啥？ 对！ 那就是脂肪酸！ 依照癌细胞的智商， 你觉得它会忘记脂肪酸（脂类）这个“武器”吗？
答案当然是 
从历史上看，它们被认为是细胞膜的被动组分，它们形成脂筏，促进信号蛋白的募集，从而促进蛋白质-蛋白质相互作用，促进信号转导。脂质组成（饱和与不饱和）和丰度的重要变化严重改变膜流动性和蛋白质动力学。例如，饱和磷脂（Phospholipids，PLs）的增加显著改变了信号转导，保护癌细胞免受氧化损伤（如脂质过氧化），并潜在地抑制化疗药物的摄取。除了它们的结构作用外，脂质协调信号转导级联也可以分解成具有生物活性的脂质介质，调节多种致癌过程，包括细胞生长、细胞迁移和转移形成。
高度增殖的癌细胞特别喜爱脂类，它们会通过增加外源（或饮食）脂质和脂蛋白的吸收或者过度激活它们的内源性合成而满足。癌细胞中过多的脂类会储存在脂滴（LDs：Lipid Drops）中，肿瘤中的高脂滴和胆固醇酯含量现在被认为是癌症侵袭性的标志[8-9]。
上图综述了在癌细胞中最常被癌细胞“更改“的脂类代谢途径，包括：
由增加的糖酵解和/或谷氨酰胺分解（橙色）提供的葡萄糖和/或谷氨酰胺衍生的柠檬酸盐是脂肪生成和胆固醇合成的常见前体； 进入/运出细胞（蓝色），如癌细胞可以摄入外源性胆固醇，通过LDL和极低密度脂蛋白（VLDL）转运，以满足他们对胆固醇的需求； 分解代谢途径（FAO，fatty acid β-oxidation，脂肪酸β-氧化；蓝色），它是非糖酵解肿瘤中（即不依赖于葡萄糖）的主要生物能量途径，例如前列腺腺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤，在营养和缺氧的环境条件下，癌细胞对FAO的依赖性进一步加强； 从头合成途径（蓝色），如脂肪生成（即合成甘油三酯━TG和磷脂━PL）和胆固醇合成。
时至今日，癌症临床前模型和临床试验中获得的有力证据显示了脂质类别和分子种类在支持肿瘤生长和转移性播散中的关键作用。通过破坏脂质代谢途径来影响癌细胞内的脂质稳态，从而干扰脂筏组成（Lipd Rafts）、内质网应激（ER Stress）、肿瘤细胞和基质细胞的关联（Tumor-Stroma Communication），可以诱导肿瘤消退并抑制其转移性的扩散。
经过上面一番陈述，相信大家现在应该对于“癌细胞爱吃啥“有了一个相对清晰的认识，总结下来就是，只要是能给它提供营养的，它都会吃！！那么，面对这样一个如此强劲的敌人，我们如何从癌细胞的代谢角度来控制其营养来源呢？药物？食物？极养君不想和大家卖关子，到目前为止，尚没有一种方法敢声称自己可以完美控制癌细胞的代谢，让其”永久瘦身“，但有一些比较积极的案例值得在这里与大家分享，希望大家可以在将来持续关注这个领域的进展。
在此项研究中，研究人员们研发了一种新型药物SR9243，这种药物作用于核受体超家族转录受体中的一员，即肝-X-受体（LXR）。LXR可以直接调节关键的糖酵解和脂肪生成基因的表达。SR9243作为LXR的抑制剂，不仅可以使脂肪合成减少，使细胞不能产生自身的脂肪，同时也作用于Warburg通路，可以抑制非正常的葡萄糖消耗，切断癌症细胞的能量供应。
SR9243在培养的癌症细胞以及携带人类肿瘤的动物模型中，均可以诱导肿瘤细胞凋亡。 在动物肿瘤模型中，SR9243对肺癌、前列腺癌、大肠癌均有很好的疗效，甚至在十分难以治疗的大脑胶质瘤上，SR9243也有一定的治疗效果。 值得一提的是，SR9243无明显副作用，没有引起体重降低、肝脏毒性或是炎症。 此外，SR9243有望联合其它抗癌药物协同作用，提高癌症治疗的有效性。
诸如此类的靶向药物设计还有很多实例，包括靶向氨基酸，目前都是制药公司的药物研发热点。鉴于癌症的代谢如此复杂，目前的手段还主要是以“定点打击，逐个击破”为主，如果可以多一些像SR9243那样可以同时靶向多条代谢途径的药物，那么，癌细胞的“瘦身”甚至“灭亡”的时刻就要真的来临了😊
在Warburg假说的推动下，我们经常会读到一些关于“癌症病人不宜吃糖“之类的言论，那么，这种言论是否靠谱呢？
糖类在人体消化系统中会被水解成单糖（葡萄糖为主），然后被吸收进血液，再进入细胞作为呼吸作用的原料为我们提供能量。我们身体的所有细胞，都需要葡萄糖来提供能量。 由于和正常细胞相比，癌细胞往往生长更为迅速，所以癌细胞对葡萄糖的需求量更大。不过，这并不意味着食物中的糖会专供癌细胞“享用”，我们正常的细胞也同样需要，而且不是不摄入糖身体就不会生成糖分，通过分解蛋白得到氨基酸进行糖异生也能为癌细胞继续供糖。因此，“癌症病人不宜吃糖”这一观点，实际上是对合理饮食建议的误读。 关于癌症预防，单纯糖类往往不会直接导致癌症，但可能会间接增加癌症的风险，因为过多的糖类摄入易导致超重/肥胖、糖尿病等，这些都是癌症的风险因子。
因此，我们说少吃糖，更主要的原因往往是过度的糖分摄入会提升癌症风险因子，而至于已经摄入体内的糖分，多少会被癌细胞摄入，那还要看具体情况而定了。
上文提及，氨基酸也是癌细胞喜爱的食物之一，而相应的食疗策略之一就是CAAT（Controlled Amino Acid Therapy）。它由A. P. John癌症研究所的Angelo John开发，是减少氨基酸和糖水化合物的协议[11-12]。
该疗法的目的是通过结构、能量、血管、生长激素和功能来改变细胞的形成，进而破坏癌细胞的生长。 该方案包括限制摄入碳水化合物和蛋白质的饮食，并涉及使用补充剂；此外，鼓励补充超氧化物歧化酶、姜黄素、欧芹、槲皮素、番茄红素、维生素D和绿茶提取物。 该方案旨在作为常规化疗和放疗的辅助手段维持6~9个月。
CAAT的支持者坚持认为，限制摄入碳水化合物以及细胞复制所必需的某些氨基酸的特殊配方饮食可能可以作为辅助性癌症治疗的有效方案。在前文中，极养君已经列举了几个通过控制饮食中的氨基酸来抑制小鼠肿瘤的实例，例如，丝氨酸/甘氨酸（Ser/Gly）与淋巴癌和肠癌。但是到目前为止，尚没有清晰的临床研究显示这种疗法是人类有效的癌症治疗方法，同时，其安全性和有效性也值得深究。
生酮饮食（低糖高脂）作为一种成功的癫痫饮食疗法已被使用了80多年。（点击阅读 🔗《“生酮饮食”一夜走红？冷静！深思！》）最近，生酮饮食已被认为是选择性杀死癌细胞的重要治疗策略，并作为癌症治疗的辅助手段[13-14]。该疗法的核心理念是：通过限制糖（碳水化合物）的摄入，抑制Warburg通路，从而迫使细胞代谢脂类生成酮体来获得能量。然而，一些研究人员坚持生酮饮食是非常不可取的，因为生酮饮食可能引发和/或加剧恶病质发展（别忘了之前我们已经提到过，癌细胞是可以巧妙地利用脂类来让自己存活下去的），并且通常导致显著的体重减轻。
鉴于此，来自韩国庆熙大学的研究人员重新审视了生理性酮症的意义，并考虑使用生酮饮食治疗肿瘤患者的可能性。他们检索了从1985年到2017年的文献，最后对10篇文章进行了系统综述，包括癌症患者临床试验的结果和生酮饮食作为癌症辅助治疗的可行性。2017年9月22日，该综述发表在《Journal of Cancer Prevention》上，结果显示：①在生酮饮食下，体重改变、人体测量学改变（anthropometricchanges）、血检变化和肿瘤进展的新标志物TKTL1的减少、酮体的增加、及乳酸浓度降低，生活质量无显著变化；②生酮饮食可能对某些癌症亚型有效，其结果似乎与代谢状态相关，尚需进一步验证[15]。正在进行的临床试验中，目前有62个试验评估低碳水化合物饮食作为多种疾病的潜在疗法，其中13项试验评估生酮饮食作为辅助性癌症疗法。其中三项研究尚未启动，但一项胰腺癌患者的研究因参与和依从性较低而终止。
随着癌症的日趋盛行，癌症的干预手段也日趋增多，生酮饮食也是其中一员。这方面的研究尚未有确凿的证据（胶质母细胞瘤的临床试验最多，前列腺癌、胰腺癌等也有涉及），在临床尝试生酮饮食之前，需要对患者的身体组成、肿瘤生物标志物、肿瘤大小或肿瘤代谢等进行详细的评估和监测。最重要的是，我们必须建立规范的治疗方案，包括生酮饮食的具体期限和饮食搭配[15-16]。 我们知道，CR可以延长动物寿命，并且已经显示在实验模型中能够减少与年龄相关的疾病，包括癌症、糖尿病以及心血管和神经退行性疾病。（点击阅读 🔗《深度长文｜间歇性断食最全解读！》）长期CR在癌症患者中往往具有挑战性，很难坚持，因此，间歇性断食、CR模拟药物或替代饮食（例如生酮饮食）可能更合适。那么，CR是如何改善现代抗癌疗法的呢？这其中的分子机理涉及多个层面，下面这幅图比较清晰地展示了CR如何通过同时影响①正常细胞②肿瘤细胞③血液循环④肿瘤微环境来最终达到杀伤肿瘤细胞的目的！！[17-18]
从动物模型方面的证据来看： 已有不少证据表明，空腹和低碳水化合物饮食可增强动物模型中的化疗和放疗效果，并显著减少副作用，因此，这些干预措施有很大希望在不远的将来能够迈入临床。 来自CR模拟药物和其他饮食干预（如生酮饮食）的临床前研究的结果有希望用于改善抗癌疗法的功效并减少细胞毒性治疗的副作用（见上文）。值得一提的是，目前对于癌症治疗期间的营养干预一般强调充足的热量和丰富的蛋白，以防治癌症恶病质，即癌症病人变得极度虚弱、肌肉流失，因此CR的好处是否大于副作用，何时加入是亟需研究的问题。
不难看出，通过CR或者模拟CR为支持传统的癌症治疗提供了一个很有希望的策略，未来的临床研究将会告诉我们哪些癌症、癌症过程的哪个阶段，哪一种疗法（CR，禁食或CR模拟疗法）最为有效有无副作用！鉴于篇幅限制，极养君在此不再赘述CR相关的临床实验，有兴趣的读者可以参照文献17获取更多精彩信息。
极养君一不小心甩了洋洋洒洒的6000+字，向大家展示了癌细胞的生存“智慧“以及我们的应对策略。简而言之，可以用两段话来概括：
❖ 药物治疗｜继SR9243这个可以同时干预糖脂代谢的药物之后，应持续开发可以同时干预癌细胞糖、蛋白质、脂类代谢的药物，可以最大程度上对癌细胞的代谢产生影响。 ❖ 饮食干预｜比起药物开发，饮食干预似乎更加值得期待（尤其是考虑到执行的难度和花费），因为部分饮食模式已经在动物模型上得到了很好的响应，尤其是热量限制或模拟热量限制的饮食（如生酮饮食），正在进行的和后续的临床实验非常值得期待！！！而另一方面，作为一个不如上述饮食“火”的一种饮食模式，氨基酸限制饮食也在近期有所突破，虽然仅仅局限于动物模型，未来的研究相信会让我们进一步看清楚，这种疗法究竟是否适用于人类。 ❖ 药物治疗+饮食干预｜极养君相信，饮食干预+药物治疗/放射治疗将会大大提升抗癌治疗的临床预期，降低副作用，为癌症患者带来更多的健康裨益。
ps： [1] Hui S, Ghergurovich JM, Morscher RJ, Jang C, Teng X, Lu W, Esparza LA, Reya T, Le Zhan, Yanxiang Guo J, White E, Rabinowitz JD. Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate. Nature. 2017 Nov 2;551(7678):115-118. doi: 10.1038/nature24057. [2] NEW FINDINGS IN PRINCETON RABINOWITZ LAB ON THE ROLE OF LACTATE AND GLUCOSE IN THE TCA CYCLE. Link: https://pphr./2017/11/17/new-findings-in-princeton-rabinowitz-lab-on-the-role-of-lactate-and-glucose-in-the-tca-cycle/ [3] Geck RC, Toker A. Nonessential amino acid metabolism in breast cancer. Adv Biol Regul. 2016 Sep;62:11-17. doi: 10.1016/j.jbior.2016.01.001. Epub 2016 Jan 21. Review. [4] Schulte ML, Fu A, Zhao P, Li J, Geng L, Smith ST, Kondo J, Coffey RJ, Johnson MO, Rathmell JC, Sharick JT, Skala MC, Smith JA, Berlin J, Washington MK, Nickels ML, Manning HC. Pharmacological blockade of ASCT2-dependent glutamine transport leads to antitumor efficacy in preclinical models. Nat Med. 2018 Feb;24(2):194-202. doi: 10.1038/nm.4464. Epub 2018 Jan 15. [5] Maddocks ODK, Athineos D, Cheung EC, Lee P, Zhang T, van den Broek NJF, Mackay GM, Labuschagne CF, Gay D, Kruiswijk F, Blagih J, Vincent DF, Campbell KJ, Ceteci F, Sansom OJ, Blyth K, Vousden KH. Modulating the therapeutic response of tumours to dietary serine and glycine starvation. Nature. 2017 Apr 19;544(7650):372-376. doi: 10.1038/nature22056. Erratum in: Nature. 2017 Aug 2;548(7665):122. [6] Kobayashi E, Masuda M, Nakayama R, Ichikawa H, Satow R, Shitashige M, Honda K, Yamaguchi U, Shoji A, Tochigi N, Morioka H, Toyama Y, Hirohashi S, Kawai A, Yamada T. Reduced argininosuccinate synthetase is a predictive biomarker for the development of pulmonary metastasis in patients with osteosarcoma. Mol Cancer Ther. 2010 Mar;9(3):535-44. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-09-0774. Epub 2010 Feb 16. [7] Mauro-Lizcano M, López-Rivas A. Glutamine metabolism regulates FLIP expression and sensitivity to TRAIL in triple-negative breast cancer cells. Cell Death Dis. 2018 Feb 12;9(2):205. doi: 10.1038/s41419-018-0263-0. [8] Beloribi-Djefaflia S, Vasseur S, Guillaumond F. Lipid metabolic reprogramming in cancer cells. Oncogenesis. 2016 Jan 25;5:e189. doi: 10.1038/oncsis.2015.49. Review. [9] Liu Q, Luo Q, Halim A, Song G. Targeting lipid metabolism of cancer cells: A promising therapeutic strategy for cancer. Cancer Lett. 2017 Aug 10;401:39-45. doi: 10.1016/j.canlet.2017.05.002. Epub 2017 May 17. Review. [10] Flaveny CA, Griffett K, El-Gendy Bel-D, Kazantzis M, Sengupta M, Amelio AL, Chatterjee A, Walker J, Solt LA, Kamenecka TM, Burris TP. Broad Anti-tumor Activity of a Small Molecule that Selectively Targets the Warburg Effect and Lipogenesis. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):42-56. doi: 10.1016/j.ccell.2015.05.007. [11] CAAT. Link: https://www./cancer-care/integrative-medicine/herbs/caat [12] How amino acids help treat cancers. Link: http:///cancer/ [13] Cana Keto Diet Slow the Growth of Breast Cancer? Link: https://health./health-care/patient-advice/articles/2018-04-02/can-a-keto-diet-slow-the-growth-of-breast-cancer [14] Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D'Agostino DP. Press-pulse: a novel therapeuticstrategy for the metabolic management of cancer. Nutr Metab (Lond). 2017 Feb23;14:19. doi: 10.1186/s12986-017-0178-2. eCollection 2017. [15] ChungHY, Park YK. Rationale, Feasibility and Acceptability of Ketogenic Diet forCancer Treatment. J Cancer Prev. 2017 Sep;22(3):127-134. doi:10.15430/JCP.2017.22.3.127. [16] FightingCancer By Putting Tumor Cells On A Diet. Link: https://www./sections/health-shots/2016/03/05/468285545/fighting-cancer-by-putting-tumor-cells-on-a-diet [17] O'Flanagan CH, Smith LA, McDonell SB, Hursting SD. When less may be more:calorie restriction and response to cancer therapy. BMC Med. 2017 May24;15(1):106. doi: 10.1186/s12916-017-0873-x. Review. [18] Buono R, Longo VD. Starvation, Stress Resistance, and Cancer. Trends EndocrinolMetab. 2018 Apr;29(4):271-280. doi: 10.1016/j.tem.2018.01.008. Epub 2018 Feb17. Review.
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