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背景： 癌症的新陈代谢，和生命中的所有过程一样，包括遗传和环境成分。几乎所有的致癌基因和抑癌基因都具有以某种形式改变代谢的能力。例如，通过在代谢酶和转运体上放置翻译后修饰来改变基因表达和活性，从而激活信号通路和转录程序的突变将代谢网络的某些元素连接起来。这些与癌症相关的过程也被特定于起源组织内部空间环境的环境因素所参与，例如生长因子和细胞因子的存在，细胞间的接触。除了这些决定细胞内部代谢网络活动的因素外，完全由环境决定的营养物质的可用性在决定癌细胞的代谢方面起着主导作用。任何恶性细胞可能经历的营养可利用性来自周围细胞释放的代谢物和血管中血浆的代谢物成分。 血浆代谢物水平是由肠道、肝脏、肌肉、胰腺和其他组织相互作用的众多生理过程共同决定的。血浆中营养物质的可利用性始于膳食摄入，而代谢物的浓度因膳食摄入的不同而有显著差异。正在进行的对碳水化合物、脂质和氨基酸的中心碳代谢的研究，为调节癌细胞代谢提供了潜在的机遇。在本综述中，作者将讨论从饮食到癌症的分子联系以及针对这些机制的治疗策略。 简介： 2020年6月2日，来自美国芝加哥大学Department of Pathology的Thomas F. Gajewski教授课题组在Molecular Cell（IF: 14.548）杂志上发表题为“The Molecular Link from Diet to Cancer Cell Metabolism”的综述[1]。越来越多的证据表明，环境因素在形成癌细胞代谢中起着重要作用。就代谢而言，饮食和营养是主要的环境因素，并已成为决定癌细胞代谢的关键因素。在这篇综述中，将讨论这些癌症代谢的新概念，以及饮食和营养如何影响癌细胞的代谢。 主要结果： 把饮食和细胞癌的新陈代谢联系起来的机制原理。 癌症细胞的代谢受到环境因素的高度影响，包括肿瘤的酸度、基质细胞和免疫细胞群以及肿瘤结构的力学特性。的确，尽管肿瘤的代谢是高度异质性的，并且受解剖位置、遗传特征和其他因素的驱动，一些类型的肿瘤已经显示出对某些营养物质的代谢依赖，如谷氨酰胺和半胱氨酸。营养物质的可用性取决于血浆营养物质从体循环到肿瘤细胞的流动。营养利用度通过多种机制调控细胞代谢。细胞从周围微环境中摄取营养物质就是这样一个过程，它受到活性转运蛋白的动力学特性的严格调控。 测定饮食模式和代谢结果的临床价值，已被确定的某些饮食与全身代谢失调之间的联系所证明。与代谢综合征、肥胖、胰岛素抵抗和高血糖相关的慢性疾病也都与较高的癌症风险和较差的患者预后有关。肥胖与癌症的联系被归因于许多机制，包括内质网(ER)压力、炎症、激素信号，以及可能由于血浆代谢物水平变化而改变的代谢。 宏量营养素代谢与癌症的分子机制。 能量限制。 没有营养不良(CR)的热量限制(图1)已被证明可以延长寿命和延缓年龄相关疾病的发作，包括癌症。这一现象已经在啮齿动物中得到了广泛的研究，CR的抗癌和长寿效果似乎在从蠕虫到非人类灵长类动物的所有物种中都保存了下来。大量动物研究表明，CR可以预防多种癌症，并能抑制肿瘤的进展和转移。这些积极的影响已经在不同组织的癌症中显示，包括乳腺，肺，前列腺，大脑，膀胱，胰腺，肝脏，皮肤，结肠直肠癌和卵巢。这些效应的分子机制主要归因于几种激素循环水平的降低，如生长因子和细胞因子。 禁食。 最近，禁食方案，如隔日禁食和限时进食已被证明具有促进健康的作用。禁食(图1)，指的是数小时到数天的热量剥夺，是一种很有吸引力的替代CR的方法，因为某些禁食方案更容易坚持，而且可能对那些有体重下降和恶病质风险的癌症患者更容易耐受。机制上，禁食被认为是对非肿瘤细胞的保护，因为禁食期间激素和代谢的变化将正常细胞导向一种抗应激状态，其特征是从生长过程到维护和修复的转换。癌细胞无法接受这种抗压状态，因此对压力没有保护或敏感。 宏量营养素平衡。 在决定寿命、健康和疾病方面，个人的宏量营养素摄入可能与热量摄入起着同样大的作用。高饱和脂肪和碳水化合物的饮食，如西方饮食，与较差的健康结局有关。血浆代谢物特征反映了中央碳代谢增加的负担，高水平的短链酰肉碱和循环氨基酸。最近的研究集中在低碳水化合物或蛋白质饮食如何影响这些因素，以及它们在预防或治疗癌症方面的益处程度。尽管蛋白质摄入对健康有很大的影响，但关于膳食蛋白质如何影响癌症的研究却很少。 图1：饮食成分会影响循环代谢因子和营养物质的可利用性，反过来，也会影响肿瘤细胞的代谢 众所周知，饮食时间和热量组成会影响胰岛素的分泌，从而影响细胞对葡萄糖的摄取。由生酮饮食引起的酮病期间葡萄糖的限制和酮体的丰富与糖酵解的减少和氧化过程的增强有关。这表明，虽然这些机制还没有被详细地阐明，饮食可能在驱动癌细胞的新陈代谢中扮演重要的角色。 氨基酸代谢在癌症中的作用。 蛋氨酸是一种含硫氨基酸，参与氧化还原稳态、染色质和核酸甲基化、多胺合成等代谢过程。靶向蛋氨酸代谢在癌症已经产生一定的结果，与摄入重组蛋氨酸酶(rMETase) 成功运用在在临床前模型中。另一种靶向蛋氨酸的方法是饮食限制蛋氨酸(MR)，这是一种已被证明可以延长寿命的干预方法。 半胱氨酸，可由蛋氨酸合成。某些癌症在在氧化应激下已经被证明会上调系统Xc-转运蛋白，并且细胞内半胱氨酸缺失可导致氧化的、铁依赖形式的非凋亡细胞死亡，称为铁死亡。肿瘤细胞通常具有较高的基础活性氧生成水平，铁的摄取也会增加，因此有人提出，通过药理学诱导铁死亡可能是治疗癌症的一种选择性策略。 亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸组成了支链氨基酸（BCAAs），它们被认为是与癌症有关的代谢中间体和营养传感信号通路。在许多组织中，BCAA被支链转氨酶1 (BCAT1)分解。BCAT1在许多癌症类型中都有过表达的报道，包括胶质母细胞瘤，乳腺癌，以及多种血液肿瘤。在慢性髓细胞白血病(CML)的人类和小鼠模型中，通过BCAT1的异常代谢活动被证明是肿瘤生长所必需的。 肿瘤微环境包括肿瘤细胞、细胞外基质、免疫细胞和基质细胞。尽管这一环境中不同因素的相互作用非常复杂，但色氨酸分解代谢被认为是抑制抗肿瘤免疫细胞活性的关键过程。更具体地说，色氨酸对其免疫调节代谢物犬尿酸的代谢过程是通过吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)在肿瘤细胞中的酶活性进行的。虽然IDO在癌症中被广泛发现，但TDO在恶性胶质瘤中也被证明过表达，这为色氨酸代谢的肿瘤促进作用提供了证据。这些观察结果背后的机制尚不清楚，但可能与芳基烃受体的参与有关。 叶酸和蛋氨酸循环的交集形成了单碳单元的核心细胞过程，是脂类、核苷酸和蛋白质生物合成所需的分子构建块，也是氧化还原维持的主要成分。这个单碳代谢网络通过各种氨基酸(包括丝氨酸和甘氨酸)的输入来整合营养状态，从而产生功能性输出。尽管丝氨酸和甘氨酸都可以通过糖酵解从头合成，但丝氨酸摄取和生物合成水平的提高表明，在癌症中，单碳代谢经常发生改变。 肿瘤通常也表现出对其他单个氨基酸（精氨酸，组氨酸，天冬氨酸和天冬酰胺）的特异性生长。癌细胞对这些营养物质外源性摄取的依赖似乎是癌症特有的代谢弱点，其靶向可能与未来的药物治疗协同。 微生物群，饮食和癌症。 虽然微生物在癌症中的作用尚未明确，但饮食驱动的肠道微生物群变化与肿瘤的形成、进展和治疗有关。文献中描述了结直肠癌(CRC)组织与邻近粘膜之间的微生物失衡或生态失调，以及特定微生物如核梭杆菌(Fn)、大肠杆菌和脆弱拟杆菌的肿瘤性富集。此外，最近的证据表明CRC转移灶内有共生菌群的共迁移以及微生物在调节抗肿瘤免疫激活和治疗反应中的作用。鉴于已知微生物组对多种细胞和全身功能发挥控制作用，推测饮食和肿瘤行为之间存在额外的联系是有趣的。 图2：循环氨基酸在癌细胞中代谢，为肿瘤提供独特的生物合成和能量需求 结论和展望： 我们对饮食和营养的分子理解仍处于婴儿期，对人类健康也缺乏理解。关于什么是健康饮食，在流行文化和科学家中都存在着激烈的争论。答案从低碳水化合物到高碳水化合物但低饱和脂肪的饮食，比如典型的植物性饮食。更难以理解的是，这些饮食是如何在细胞水平上影响新陈代谢的。虽然使用代谢组学技术和稳定的同位素示踪的研究正在兴起，并在饮食的基本问题上取得了新进展，但仍有许多问题有待了解。的确，在不同人群中进行更好的控制饮食摄入研究，对于了解正常代谢中患者间差异的广度是必要的。如果不了解这一点以及饮食的影响，就很难理解肿瘤的新陈代谢。 尽管如此，还是有一些有趣的例子，具体的饮食能够针对肿瘤代谢的特定方面，其深远的后果可以从分子上解释。这些作用可以是系统性的，就像KD的降低胰岛素抗肿瘤作用一样，也可以是细胞自主的，就像限制丝氨酸/甘氨酸或蛋氨酸一样。饮食的调节通过影响机体对营养物质的吸收，对肿瘤细胞的代谢产生深远的影响。这可以单独发生，也可以与可能与饮食方式相互作用的治疗结合。这些结果虽然有希望作为潜在的未来治疗靶点，但仍需要一个更深入的机制理解，这也是希望在未来几年能够有所进展的。 原文链接：https://linkinghub./retrieve/pii/S1097-2765(20)30319-1 |
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