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AE的定义、涵盖范围及诊断流程
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2015-12-19云南腾冲的中国免疫学会神经免疫分会、中国医师协会神经内科医师分会神经免疫专业委员会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组2015年第五次学组会议上，大会主席中山大学附属第三医院胡学强教授提出自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）作为近10余年出现的神经免疫学新领域，在临床实践中遇到了诸多新问题和新挑战，亟待本领域专家结合我国国情讨论解决。会议上对中国自身免疫性脑炎诊治的相关内容进行了第一次讨论。
研讨会主要涉及以下议题：（1）AE的定义、涵盖范围及诊断流程；（2）建立国内统一AE相关抗体检测评估体系的必要性；（3）已知抗体阴性AE的诊断及治疗；（4）AE初始治疗及维持治疗方案（5）如AE患者同时检出多种抗体[包括多种AE相关抗体，或AE相关抗体同时合并神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）抗体或AQP4-IgG]，该如何作出临床诊断；（6）如何定义AE的复发；（7）PNS抗体检测结果的判读及确认。
之后，先后于2016-05-06于安徽滁州2016年第二次会议、2016-10-28四川成都2016年第三次会议、2016-12-29—31贵州贵阳2016年第四次会议和2017-04-20-22四川成都2017年第一次会议4次会议进行讨论以及会后通过电子邮件沟通讨论。中国免疫学会神经免疫分会、中国医师协会神经内科医师分会神经免疫专业委员会、中华医学会神经病学分会神经免疫学组及相关专家70余人参会，其中许贤豪、胡学强、王维治、卢德宏、高扬、郭力、吴卫平、李柱一、董会卿、戚晓昆、张星虎、张华、王佳伟、肖保国、秦新月、陈向军、徐雁、李海峰、赵玉武、刘广志、高枫等教授都提出了很好的意见。现整理部分专家意见供大家参考和批评指正，同时期待今后有更多的跨学科专家加入讨论，以推动该领域不断向前发展。 1 AE的定义、涵盖范围及诊断流程 脑炎（encephalitis）是指脑实质发生炎性反应导致神经系统功能缺失的一类疾病。按基本病因可大致分为：直接感染性（direct infectious）、感染后性（post infectious）及非感染性（noninfectious）。现阶段，AE可以被认为是T淋巴细胞激活后杀伤神经元或B淋巴细胞产生自身抗体协同其他炎性因子（如补体）作用神经元表面受体、离子通道所导致的脑炎，属于非感染性或感染后性脑炎。
以往抗NMDAR脑炎发现者Dalmau教授及其合作者在各类综述和论著中提及AE，主要指代以NMDAR-IgG为代表的新型抗神经元表面脑炎，Hu抗体脑炎等传统抗神经细胞核或胞质脑炎虽有提及但不作为重点。但是，2016年由Dalmau执笔、Lancet Neurology杂志刊载的《国际AE临床诊疗路径》则将AE概念做了相当大程度的外延，除了囊括部分传统抗神经细胞核抗原或胞质脑炎，甚至还包括桥本脑病、Bickerstaff脑干脑炎（BBE）以及急性播散性脑脊髓炎（ADEM）。
学会经会议讨论认为，我国AE诊断流程应同国际上的AE诊断流程一致。桥本脑病、BBE和ADEM在早期与AE鉴别存在困难时可以按照AE治疗，但应完善检查并随访其病程。一旦能够确认符合BBE或ADEM时，则建议诊断BBE或ADEM，因其病理和发病机制与AE不尽相同。桥本脑病因病因机制仍然不明，且甲状腺相关抗体是否为致病性抗体亦仍不明，是否合并其他抗神经元抗体还有待于进一步研究，因此仍可以暂时归类在AE中，但要注意随访甲状腺相关抗体变化及其与临床的关系。 2 建立国内统一的AE相关抗体检测评估体系的必要性 国内外前期研究显示，AE早期（发病两周内）诊断治疗者对应较好预后。由于AE独特的发病机制，准确的抗体检测结果对于诊断起着关键作用。AE相关抗体检测方法主要有cell based assay（CBA）、tissue based assay（TBA）以及免疫印迹法，所用关键试剂仍主要来源于国外公司。目前国内从事AE相关抗体检测机构大致有两种：医院实验室和第三方医学检测机构。相较于第三方医学检验机构，医院实验室收费较低，与临床送检医师沟通顺畅，有利于临床资料及样本收集助力后续相关研究；第三方医学检验机构的优势在于覆盖面广，解决了基层单位送检困难的大问题。双方一定程度上存在互补。但无论何种方式，都应该遵循基本的标本采集、运输以及结果判读原则。
学会经会议讨论达成一致意见，学会下一步将进行AE相关抗体检测参考实验室/质控中心认证以及公布相关名录，同时制定有关标本采集、运输以及结果判读细则并在全国范围内推广实施。鼓励支持有条件的单位研发具有自主知识产权的AE抗体检测试剂盒。 3 已知抗体阴性AE的诊断及治疗 尽管国际上AE相关新抗体发现的步伐已有放缓趋势，但不可否认尚有多种未知抗体参与临床疑似AE患者的发病。为了对已知抗体阴性潜在AE患者及时诊治并在诊断体系上与已知抗体阳性AE进行衔接，同时为未来发现新抗体留出空间，十分有必要拟定已知抗体阴性AE诊断标准。目前，可参考的已知抗体阴性AE临床诊断标准来源于2016年Lancet Neurology杂志刊载的《国际AE临床诊疗路径》，满足全部以下4个标准方可诊断AE：（1）急性病程（3个月以内）、工作记忆缺失（长期或短期记忆缺失）、意识状态改变或精神症状；（2）排除其他自身免疫性脑炎（如经典边缘叶脑炎、BBE、ADEM）的典型症状；（3）血清和脑脊液中缺乏已知神经元抗体，并至少符合以下两项标准：1）头MRI异常，提示自身免疫性脑炎；2）脑脊液白细胞增多，脑脊液特异性寡克隆带和/或脑脊液IgG指数升高3）脑活检显示炎性浸润并排除其他疾病（如肿瘤）。（4）合理排除其他疾病。 研讨会讨论认为，收集CBA法多次检测已知抗体阴性但TBA阳性患者临床资料及样本非常重要，这为发现新的致病性抗体或诊断特异性抗体提供了可能。在治疗方面建议对临床高度怀疑AE者，可予免疫球蛋白联合抗病毒（阿昔洛韦）治疗。如能进行脑脊液病原体二代测序除外感染，可酌情加用静脉糖皮质激素（以下简称“激素”）冲击治疗。 4 AE初始治疗及维持治疗方案 部分专家团队针对AE的初始及维持治疗方案：除外相关禁忌证后，对抗神经元表面抗体所致AE（如抗NMDAR脑炎）采取的一线治疗方案为IVIG按体质量2g/kg剂量，分3-5d静脉滴注。同时静脉应用甲泼尼龙1000mg/d，连用3d。此后每隔3d甲泼尼龙剂量减半直至125mg/d，此时一线免疫治疗已接近2周，IVIG和静脉甲泼尼龙作用高峰已叠加。如患者病情得到控制，成人可按60mg/d口服甲泼尼龙2周。随后按每周4mg速度递减，减至甲泼尼龙16mg/d时应注意慢减。如患者病情平稳，总体口服激素治疗应维持半年左右。目前认为，抗体滴度对于一线治疗期间的疗效判定作用十分有限，也有专家提出其他治疗方案。
在一线治疗方面，学会会议讨论方案与Dalmau团队在激素用量及维持时间上有差别。Dalmau团队提倡在IVIG基础上静脉应用甲泼尼龙1000mg/d，连用5d后骤停而不序贯减量。尽管该团队也是在一线治疗开始后10-15d评估疗效，但是其诊治的患者通常有半数以上需要加用二线治疗，而学会专家诊治的患者上述比例不足5％。目前认为AE二线治疗主要是应对一线治疗难以控制的AE，仅少部分患者出于预防复发目的，因此需要起效快的药物。而重症肌无力和视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）患者应用二线药物的主要考虑是减少激素维持量的同时减少复发，因此对药物起效时间紧迫性不及AE。在二线药物应用方面，住院患者首选利妥昔单抗，每周1次，每次375mg/m2，连用4周。院外患者二线治疗主要针对抗LGI1脑炎，可予吗替麦考酚酯口服，1-1.5g/d，至少应用1年，使用该药物治疗时应关注中性粒细胞减少等副作用。 5 同时检出多种抗体AE患者的临床诊断 临床上AE患者体内出现抗体叠加并不少见，其诊断应视情况区别对待。在做出具体临床诊断前，首先应明确各抗体的临床意义。如GABABR-IgG合并Hu抗体与GABABR-IgG合并SOX1抗体应为两种不同情况。前一种组合两种抗体临床都可表现为AE，建议以脑脊液中抗体阳性者为准。如果脑脊液中两种AE抗体均阳性，则建议写为自身免疫性脑炎（GABABR-IgG及Hu抗体阳性）。而后一种组合中SOX1只提示合并小细胞肺癌，因此后一种组合诊断抗GABABR脑炎即可。
此外，临床可能会遇到AQP4-IgG或MOG-IgG阳性NMOSD患者检出抗NMDAR-IgG或抗NMDAR脑炎患者检出AQP4-IgG或MOG-IgG情况。如两种疾病的表现均存在，理应分别诊断；如仅出现一种疾病的临床表现，另一种抗体所致疾病为临床下，建议注明该临床下致病抗体阳性，并后续密切追踪随访。 6 如何定义AE的复发 对AE复发的定义，国内外尚无一致意见。AE的具体复发率尚不清楚，一项大宗国外临床研究报道抗NMDAR脑炎经24个月随访的复发率约为12％。该研究将抗NMDAR脑炎复发定义为病情平稳或改善至少两个月后出现新发症状或原有症状加重。
研讨会提出以下标准供参考，其中（1）、（2）、（3）为充分必要条件，（4）、（5）为充分非必要条件：（1）经过3个月以上包括肿瘤切除及一线免疫治疗在内的系统正规治疗；（2）改良Rankin评分（mRS）较前下降≥1分；（3）脑脊液和/或血清抗体滴度较前增加≥2个连续稀释度（建议同一实验室同时评估两次标本。如以1︰10起始等比稀释，如前次抗体滴度1︰80，则此次抗体滴度应≥1︰320）；（4）头MRI提示原病灶范围较前扩大或在其他部位出现新病灶；（5）脑电图提示新的发作形式出现。
对于复发性AE的治疗，学会经会议讨论认为，仍可再给予足量一线治疗及相应二线治疗。 7 PNS抗体检测结果的判读及确认 PNS抗体检测结果，特别是阳性结果是否需要经过不同方法学验证，目前尚有争议。根据德国神经内科学会的规定，确诊PNS抗体阳性病例需要应用两种不同的方法验证抗体存在，即免疫印迹法为主并与TBA、CBA或ELISA相结合。而有的国家则认为单一免疫印迹法已足够敏感及特异，无须另外的方法学进行验证。对于上述问题，学会经讨论认为不能一概而论。面对一份PNS抗体检测报告，临床医生该如何进一步处置，至关重要。对于PNS的临床诊断，建议首先参考Graus等于2004年提出的欧洲PNS协作网推荐诊断标准。该推荐诊断标准提出了经典PNS综合征的临床表现及6种经典PNS抗体，并认为对于某些经典综合征患者在相关肿瘤存在前提下可不依靠抗体结果直接诊断PNS。对于上述6种经典PNS抗体（抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin抗体），目前国内有条件的单位可以同时完成免疫印迹及TBA双验证，甚至部分单位可以完成SOX1、GAD65、titin以及Tr（DNER）等其他PNS抗体双验证。当患者临床表现与抗体检测结果相矛盾，致使诊断或排除PNS有困难时，学会建议使用不同方法学对抗体检测结果进行验证。同时，学会下一步将公布认证的PNS抗体检测参考实验室或质控中心，以指导协助临床进一步完善落实PNS抗体的检测。
2017年初，中华医学会神经病学分会发表《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》（以下简称《国内共识》）。部分中国免疫学会神经免疫学分会成员参与了该共识的编写与讨论。《国内共识》对已知抗神经元表面及突触蛋白抗体所致AE的临床特点、诊断特点以及鉴别诊断进行了详尽介绍，并提出了此类AE的诊断及免疫治疗程序，因此具有一定的指导意义。对于非神经元表面及突触蛋白抗体所致AE或已知抗体阴性AE，学会建议可以参考《国际AE临床诊疗路径》及本会议纪要意见。此外，针对复发性AE、多抗体叠加以及合并PNS抗体AE等特殊情况，本会议纪要也进行了补充，并期待今后进一步完善。 |
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