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几十年来，致力于探讨精神分裂症及其回路的神经科学家一直在尝试研发动物疾病模型，旨在更好地了解病因及找到新的治疗靶点。目前看来，围青春期应激可对海马中间神经元产生深远的影响，进而影响成人海马功能及中枢多巴胺能的传入控制。以下报告了国际神经精神药理学院(CINP)2016年年会中的一次全体会议的亮点，此次会议对基础精神病学研究中这一激动人心的领域展开了探讨。  (图片来源于网络) 大量证据显示，多巴胺系统在精神分裂症中扮演着角色。经验性及临床证据强调，使用抗多巴胺能药物针对多巴胺能通路发挥效应，可扰动及调控精神分裂症的表现及病理学。然而，科学家也发现，多巴胺神经元本身并非精神分裂症的元凶；实际情况是，患者多巴胺功能的控制及调节可能遭到了破坏。 为了进一步解析与精神分裂症发病及迁延相关的确切回路、通路及机制，人们仍需开展基础研究，为精神分裂症的临床研究提供支持。 孜孜不倦地研究 CINP2016年年会，在一场名为“多巴胺神经元调控及其对精神分裂症防治的启示”的全体会议中，美国匹兹堡大学神经科学、精神病学及心理学系的Anthony Grace教授对几十年来探讨中脑多巴胺神经元电生理属性及其在正常状态下及精神分裂症模型中的调控的开创性研究进行了精彩总结。 多巴胺功能控制异常 Grace教授首先介绍称，多巴胺系统在脑内存在大量投射，分别投向负责运动行为、认知及情绪的特定脑区。他指出，精神分裂症的问题并不在于多巴胺神经元的丢失，而在于多巴胺功能复杂性及控制的缺失。随后，他提醒与会者，通过体内研究，我们可以探讨精神障碍多个关键神经元通路的功能活性状态。 不在于多巴胺神经元的丢失，而在于多巴胺功能复杂性及控制的缺失。 Grace教授称，记录显示，作为对突显刺激的应答，多巴胺神经元同时存在紧张性放电及时相性激活的状态，后者又称簇状放电。他解释道，在多重传入系统的调控下，时相性放电被视为多巴胺能系统的实质性信号，而紧张性放电的水平则可影响信号的增益或振幅。 Grace教授随后聚焦探讨了海马影响多巴胺功能的潜在重要性，而这一现象似乎与精神分裂症有关。他指出，尽管我们不可能培养出“精神分裂症大鼠”，但在动物模型中模拟出精神分裂症处于发展中的病因则是可能的。他简要描述了MAM模型：产前给予醋酸甲基氧化偶氮甲醇可扰乱神经元发育，进而制作出精神分裂症的动物模型。 海马活动亢进可导致多巴胺系统功能“上调”，造成正常状态下的突显信号遭到错误解读。 信号解读错误 Grace教授称，MAM大鼠模型似乎存在多巴胺能信号传导异常，表现为海马活动亢进所导致的中脑腹侧被盖区多巴胺神经元自发放电数量的增加。他指出，海马活动亢进可导致多巴胺系统功能“上调”，造成正常状态下的突显信号遭到错误解读。就临床而言，精神分裂症患者将动机性凸显归入中性刺激，使其易于罹患精神病。这一现象可能由海马活动过度，尤其是精神分裂症动物模型中所观察到的一些变化所导致：这些变化提示GABA能信号传导下降，与内侧前额叶皮质及海马腹下脚含小清蛋白(PV)的中间神经元表达的下降有关。 精神分裂症可能存在GABA能信号传导下降，与含小清蛋白(PV)的中间神经元表达的下降有关。 抑制性影响的缺失 基于精神分裂症模型GABA能传导破坏这一事实，研究者对以谷氨酸能传导为靶点及作用于NMDA受体的药物治疗产生了兴趣。然而Grace教授也指出，迄今为止，在前临床前研究中显露潜力的药物均未在临床中显示出针对精神分裂症的确切疗效。据Grace教授称，基础研究显示造成上述现象的原因可能在于，正是抗多巴胺能药物的使用导致D2受体数量及敏感性的剧烈变化，进而造成以其他通路为靶点的治疗手段失去疗效。因此，此前接受传统抗精神病药治疗可能对新型抗精神病药的起效造成阻碍。 焦虑与发病 为克服这一困境，科学家试图将目光放在疾病进展及预防的早期。临床数据及针对精神分裂症动物模型的研究显示，幼年时期暴露于应激状态可能导致PV中间神经元的缺失。高危个体及罹患精神分裂症的青少年焦虑水平的升高与日后罹患精神病性障碍相关。MAM精神分裂症动物模型也显示，焦虑水平升高与杏仁核及其目标脑区——腹侧海马中间神经元放电的下降有关。 Grace教授称，探讨回路及多巴胺功能控制的基础研究已经为我们更好地理解精神分裂症的病理生理学做出了贡献；就如何针对易感个体预防精神分裂症的发病而言，这些研究发现也有助于我们收集新的洞见。 参考文献及延伸阅读如下： Lodge DJ, Grace AA. Aberrant hippocampal activity underlies the dopamine dysregulation in an animal model of schizophrenia. J Neurosci 2007;27:11424-30. Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, et al. The formation of abnormal associations in schizophrenia: neural and behavioral evidence. Neuropsychopharmacology 2008;33:473-9. Lodge DJ, Behrens MM, Grace AA. A loss of parvalbumin-containing interneurons is associated with diminished oscillatory activity in an animal model of schizophrenia. J Neurosci 2009;29:2344-54. Gill KM, Grace AA. Corresponding decrease in neuronal markers signals progressive parvalbumin neuron loss in MAM schizophrenia model. Int J Neuropsychopharmacol 2014;17:1609-19. Gill KM, Lodge DJ, Cook JM, Aras S, Grace AA. A novel alpha5GABA(A)R-positive allosteric modulator reverses hyperactivation of the dopamine system in the MAM model of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2011;36:1903-11. Gill KM, Cook JM, Poe MM, Grace AA. Prior antipsychotic drug treatment prevents response to novel antipsychotic agent in the methylazoxymethanol acetate model of schizophrenia. Schizophr Bull 2014;40:341-50. Zimmerman EC, Bellaire M, Ewing SG, Grace AA. Abnormal stress responsivity in a rodent developmental disruption model of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2013;38:2131-9. Du Y, Grace AA. Amygdala Hyperactivity in MAM Model of Schizophrenia is Normalized by Peripubertal Diazepam Administration. Neuropsychopharmacology 2016. |
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