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灰树花  灰树花的主要功效研究 国际知名科技文献数据库Web of Science中题目含有“灰树花”的文献至今超过350篇。其中涉及功效研究的论题主要是抗肿瘤、降血糖、调节免疫（消炎）、降压降脂、护肤、神经元保护等。 灰树花抗肿瘤功效的发现，可能成为了灰树花开始受到关注的原因。上世纪80年代，日本研究者从灰树花中提纯得到一种多糖GF-1，通过注射患有肉瘤或乳腺癌小鼠，发现它能显著缩小肿瘤体积（Suzuki等，1984），这是灰树花抗肿瘤的首例期刊发表研究。之后，研究者尝试了多步骤提取纯化灰树花中的多糖，每个步骤都得到一个阶段组分，经测试发现这些组分有不同程度的抗肿瘤功效（Ohno等，1984）。但到此，这些多糖都不能通过口服达到显著的抗肿瘤效果。为了实现这个目标，研究者们经过优化提取和纯化条件，终于从灰树花中获得一个名为D组分的多糖，能通过口服的途径显著抑制患有肉瘤、肝癌和乳腺癌小鼠的肿瘤生长（Hishida等，1988）。从此，D组分开始名扬海外，以其为基础引申出的其他活性组分，成为了灰树花功效研究的关注点。 我们可以从文献看到，灰树花多糖，无论是子实体、菌丝体或是菌丝体分泌的胞外多糖，都可寻找到抑制肿瘤细胞增殖的组分，例如在不到3毫克每毫升的用量下，一种名为FP的灰树花多糖组分就可把人宫颈癌细胞、人乳腺癌细胞和骨髓性白血病细胞数量抑制至原来一半（Klaus等，2015）；一种由灰树花菌丝体分泌出的多糖，在700微克每毫升的用量就可抑制过半数的肺肿瘤细胞生长（Lin，2011）。在表观的生长抑制现象底下，灰树花多糖或相关活性组分是如何作用的呢？ 其目前发现，灰树花多糖等活性物质直接接触肿瘤细胞时，能诱导肿瘤细胞发生凋亡，从而实现抑杀肿瘤细胞。例如一种名为GFPS1b的蛋白多糖，和人胃肿瘤细胞SGC-7901接触两天时间内，就能使大多数肿瘤细胞产生如细胞形态改变、DNA裂解、线粒体崩解、促进凋亡蛋白质生成等现象，并最终使其凋亡（图4；Cui等，2007；Shomori等，2009）。 而灰树花另一条更重要的“曲线抗癌”途径，是通过刺激免疫系统识别并攻击肿瘤组织。当灰树花多糖直接进入体液时，就会短时间内激活机体的免疫细胞，提高多种免疫相关的细胞因子。例如灰树花D组分（Kodama等，2002）或灰树花低分子蛋白组分（Kodama等，2010）通过腹腔注射患结肠癌的小鼠后，小鼠体内免疫系统开始转变为产生或催熟更多如自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞等肿瘤“杀手”和“侦查员”（细胞免疫为主导），而不是“空投炮弹”地产生抗体或补体（体液免疫为主导）。 另外，灰树花多糖Z组分（Masuda等，2010）以及灰树花蛋白质GFP（Tsao等，2013）还能在体外对作为免疫信使的树突状细胞进行“练兵”，当这些被“调教”得具有更强肿瘤识别能力的免疫细胞重新进入患肿瘤小鼠体内时，能促使小鼠免疫系统压制肿瘤生长（图5）。 当灰树花多糖通过口服进入生物体时，不会像腹腔注射那样，马上能在血液中能检测到多糖的存在，多糖分子是透过小肠表皮特化的M细胞进入肠淋巴系统（图6）。在肠淋巴系统中，这些多糖被认作外来人员被体内的免疫系统“哨兵”树突状细胞和巨噬细胞捕获，顺着淋巴管道进入淋巴系统，接着进入血液，再由血液带至骨髓、脾等免疫细胞丰富的组织或器官，引起免疫系统整体作出响应。研究发现，一种小分子灰树花多糖，通过口服形式进入患肿瘤的小鼠体内，鼠脾脏中B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞都有明显的增殖；干扰素产生增加，免疫细胞更容易渗透进入肿瘤组织；而对肿瘤有利的CD11b+细胞产生被抑制，负责压制肿瘤杀手的Treg细胞和MDSC细胞减少（Masuda等，2013）。其实Treg细胞（调节型T细胞）和MDSC细胞（骨髓源抑制细胞）是体内负责抑制免疫系统过激行动而伤及自身的调节者，而肿瘤细胞却能“欺骗”机体过量产生它们，并利用他们作为围绕在自身组织外的保护罩（图6）。  抗肿瘤功效存在于多种食药用菌中，然而“降血糖功效哪家强？”，研究有结果：灰树花是灵芝、紫芝、云芝、桑黄、树舌、香菇、双孢蘑、猴头菇、黑木耳、针叶层孔菌11中食药用菌中，降血糖功效最强的一种（Xiao等，2011）。其实早期致力于灰树花抗肿瘤研究的日本团队，在上世纪九十年代就发现了灰树花具有显著的降血糖功效。他们选择了先天性糖尿病小鼠作为实验对象。先天性糖尿病小鼠由于对胰岛素不敏感，它体内的胰岛体积被迫增加体积以产生更多的胰岛素来抵消机体对胰岛素的耐受。通过每天对这种小鼠喂食1克灰树花，一周后发现，小鼠血液中血糖、甘油三酯和体重就明显降低，三周后血清胰岛素也明显下降（Kubo等，1994）。而在后天因素造成的糖尿病小鼠中效果会如何呢？研究者们利用了链脲霉素导致鼠胰腺过氧化损伤的特性，获得了后天糖尿病模型，而灰树花也可缓解由后天因素导致的糖尿症状（图9）。通过给糖尿病模型大鼠饲喂20%灰树花饲料，其糖耐量升高，果糖胺降低，服食100天后其胰岛体积得到一定恢复，并且胰岛分泌胰岛素能力有所提高（Horio等，2001）。 研究继续深入进行，研究者们希望提纯灰树花中真正起降血糖功效的活性物质。我国药科大学的团队从灰树花中提取出一种α构型多糖，可能是降血糖功效的主要成分。通过口服这种多糖两周，先天性糖尿病小鼠对胰岛素敏感性增加，从而舒缓了胰岛的过劳运作（图8）。其效果还包括体重减轻，空腹血糖、血清胰岛素、甘油三酯、胆固醇、脂肪酸和丙二醛（细胞膜损伤标志物）含量降低，肝糖原含量和抗氧化酶系活性增加（Lei等，2007）。而由链脲霉素造成（后天因素）的小鼠二型糖尿症状，也可藉由口服灰树花α构型多糖，在服食五周后病情得到明显改善，并且小鼠体内炎症因子产生量下降，抗氧化物酶活性增加（Lei等，2013）。  在灰树花多糖中，除α构型多糖外，β构型多糖也是含量丰富且功效显著（如前述抗肿瘤）的成分，但曾报道显示口服灰树花β构型多糖降血糖效果不明显（Kulushima等，2000）。近年有研究指出不同的结果。通过对人耐胰岛素肝细胞与灰树花β构型多糖的研究发现，这种多糖能抑制模型细胞中肝糖原合成激酶的活性，从而促进细胞内肝糖原合成（Ma等，2014）。如果是放在生物体内考察，肝细胞就会从血液中获取更多葡萄糖来合成肝糖原，血糖浓度就会降低。这从侧面表明了β构型多糖降血糖功效的分子生物学机理。这两项研究会产生矛盾，可能是因为β构型多糖的获取方式不同，前者是以121℃提取灰树花子实体，而后者是80℃。  糖尿病的诱因之一是“血三脂”高，灰树花除了作用于胰腺外，还能作用于肝细胞对血三脂的清除，尤其是胆固醇和低密度脂蛋白。研究指出，小鼠服食含灰树花子实体的饲料四周后，血液中胆固醇和“坏胆固醇”低密度脂蛋白（LDL）明显降低，排泄物中胆固醇含量增加。深入到肝细胞中，则发现肝细胞细胞膜表面参与LDL降解的LDL受体表达增加（Choi等，2001），并且发现肝细胞内胆固醇合成酶受到抑制（Sato等，2013）。这里也需要为LDL正名，LDL并非胆固醇，也并非坏家伙，它负责由肝脏及小肠运送胆固醇及三酸甘油脂至有需要的细胞及组织，而它“坏不坏”则是要看它被送往什么地方，与长年累积的数量。  借助基因芯片技术，还发现了服食灰树花后的小鼠肝细胞中，脂肪酸氧化代谢相关酶的基因加强了表达（能促进脂肪酸变为二氧化碳和水），而编码生成造成粥样动脉硬化的血清淀粉的基因则被下调。而在此前，研究者利用载脂蛋白缺陷、粥样动脉硬化高发型小鼠的研究中也指出，服食灰树花饲料10周，动物血管中的粥样硬化明显的减少（Mori等，2008）。  除香菇多糖，灰树花提取物也诞生了取得中国药字号的药品。国内健字号的食药用菌保健品虽不少，但取得药字号的，并且由食药用菌为主成分的产品并不多。目前网上流传着美国某品牌的灰树花提取物在上世纪末取得美国食品及药物管理局（FDA）试验用新药（IND）的资格。如若FDA能承认灰树花提取物成为新药，这将是食药用菌业界的一个巨大鼓舞。 最后以一副灰树花拟人化的漫画结束本期聊吧，希望大家喜欢。  摘自pixiv，作者id=599066 |
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