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如今，免疫治疗研究正在肿瘤领域遍地开花，这从美国临床肿瘤学会（ASCO）2018年会上大量免疫治疗研究结果的公布就可见一斑。一些研究进展已不再如最初那样让人兴奋，不过，KEYNOTE系列研究不在此列。KEYNOTE-042研究携帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药一线治疗PD-L1阳性（TPS ≥1%）EGFR-／ALK-非小细胞肺癌（NSCLC）的突破性结果于当地时间6月3日在全体大会上以LBA4（late breaking abstract4）的形式重磅发布，是今年ASCO的重中之重。 在KEYNOTE-042研究结果公布前夕，广东省人民医院吴一龙教授接受视频采访，评价了这项研究的重要临床意义，同时也表达了对KEYNOTE-042研究为整个NSCLC一线治疗带来的颠覆性改变的期待。 吴一龙教授在ASCO现场接受视频采访 吴一龙教授：今年的免疫治疗在NSCLC 治疗中可以用“飞跃”来形容，概括起来就可以分为两个类型：免疫治疗联合化疗和单药治疗。从AACR到ASCO免疫治疗联合化疗，无论是在鳞癌还是非磷领域都取得了极大的成功，如KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、IMpower131等研究。而今年ASCO KEYNOTE-042研究作为全体大会上最重磅的四个研究之一，提出了与以往联合化疗不同的另一条治疗方式，即单药治疗。 早在2016年ESMO首次公布了KEYNOTE-024研究的结果，结果显示帕博利珠单抗相比化疗，PFS期延长了近4个月（10.3个月对6.0个月，HR=0.50，P＜0.001）；2017年ASCO进一步更新了PFS2和OS结果。该研究结果直接颠覆了近50年来化疗在晚期NSCLC治疗中的霸主地位。随后FDA就批准了帕博利珠单抗用于治疗PD-L1高表达（≥50%）的晚期NSCLC患者的一线治疗。 新的治疗选择促使我们思考是否PD-1抑制剂的单药治疗适合所有PD-L1≥1%的NSCLC患者？ 吴一龙教授：首先KEYNOTE-042研究纳入PD-L1阳性（TPS≥1%）的NSCLC患者，前瞻性的按照PD-L1的表达分层TPS 1-19%，20-49%以及≥50%，1:1随机入组单药帕博利珠单抗组或者化疗组。显然最后我们达到了研究终点，总体上对PD-L1≥1%的患者单药帕博利珠单抗治疗要优于化疗组。因此，我们可以说一线单用化疗的时代已经结束了，未来对于对这部分没有驱动基因的患者要么选择化疗联合免疫，要么选择免疫单药治疗。 KEYNOTE-042研究告诉我们： 1. 免疫治疗对比化疗在PD-L1 TPS≥1%的患者中具有更好的疗效和更低的副反应率，总生存期（OS）被延长了将近8个月。 2. 这项研究，首次纳入了中国人群，使得研究的结果也能够更贴近于中国患者的特点。 3. 分析不同亚组的结果发现，随着PD－L1表达的增加，单药帕博利珠单抗的疗效也越来越好，这也说明，整体人群的生存获益是由PD-L1高表达组驱动的。 总而言之，KEYNOTE-042研究带给临床非常大的指导意义。对于PD-L1 TPS≥50%的患者，我们现在非常确定应对这部分患者进行免疫的单药治疗，而对于TPS≥1%而＜50%的患者，免疫治疗联合化疗的疗效可能会更好，但不排除为那些完全不耐受化疗的患者选择免疫单药治疗。 综上所述，免疫治疗、化疗和靶向治疗都在NSCLC的治疗中占有一席之地，KEYNOTE-042的研究结果为临床提供了更多的治疗选择。 王洁教授视频采访 王洁教授：针对EGFR-／ALK-等野生型的NSCLC患者，一直以来临床缺乏有效的治疗手段。KEYNOTE-042针对这类患者进行设计，本身就具有非常重要的价值。目前，针对PD-L1的表达情况在中国人群中还没有准确的数据，但大致上，高表达人群、阴性人群和PD-L1表达中间部分的人群约各占30%。但更加精准的数据，未来可能还需要针对临床的大数据进行进一步分析。 PD-L1是免疫治疗人群选择的一个重要的生物标志物。目前也有一系列的研究证实，在一线用药之前针对PD-L1表达进行筛选具有非常明确的作用，尤其在决策是选择免疫单药治疗还是联合化疗时。然而PD-L1是动态变化的，可能受到疾病本身，治疗以及免疫微环境的影响，还需要其他一些潜在的免疫治疗生物标志物的检查以帮助决策。例如，肿瘤突变负荷（TMB）也是一个免疫治疗的重要标志物。因此，未来还需要医生团队、检测公司共同努力规范PD-L1检测的流程，包括制定相关的专家共识或指南指导临床规范化的检测，同时继续探索更合理、完善的生物标志物预测体系。 关于KEYNOTE-042研究和化疗联合治疗的KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究 近几年，免疫治疗领域捷报频传，包括帕博利珠单抗等多个免疫治疗药物逐渐走向一线。KEYNOTE-042研究是首个以OS为主要研究终点的临床研究，样本量为1274例，证实了帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS ≥50%的晚期NSCLC中位OS达到20个月，这项研究的大样本量使生存值更趋于真相，结果令人振奋。因此，对于PD-L1高表达的患者，一线选择单药免疫治疗是明确的，可以说，这是肺癌治疗史上一个大的进步。 但是KEYNOTE-042也具有一定的局限性，联想到之前的BEYOND研究，卡铂/紫杉醇加贝伐珠单抗方案一线治疗中国晚期或复发的非鳞癌型NSCLC患者，中位OS也达到20个月以上。因此，从生存时间上看两种治疗方案的结果是相似的，但是从药物的毒副反应来看，免疫单药治疗无疑是更好的选择。但对于PD-L1表达<50%的患者，未来选择免疫联合化疗或化疗联合贝伐珠单抗治疗也能够获得更好的生存获益。 在KEYNOTE-407研究中，对患者没有选择地随机分组，PD-L1阴性或阳性的患者都可以入组，这对于肺鳞癌尤其是没有选择的人群，是一项非常重要的临床实验。KEYNOTE-189帕博利珠单抗联合化疗的研究是在非鳞癌的患者中进行的。这两个研究告诉我们，对于PD-L1低表达甚至没有表达的鳞癌或非磷癌患者，化疗加PD-L1免疫治疗很可能成为标准首选推荐之一。 |
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