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KEYNOTE-042 是一项开放、随机对照III期临床试验（NCT02220894），在 PD-L1 阳性（TPS ≥1%）、驱动基因阴性（EGFR 野生型／ALK 融合基因阴性）的晚期NSCLC患者中对比了帕博利珠单抗vs.含铂两药联合化疗的疗效、生存及安全性。符合入组条件的患者按 1:1 分配至帕博利珠单抗组或标准化疗组。按照地域（东亚 vs. 非东亚）、ECOG 评分（0 vs.1）、组织学类型（鳞癌 vs. 非鳞癌）、TPS（≥50% vs.1-49%）进行分层。主要研究终点为 TPS ≥50%，≥20%，以及≥1%患者群的 OS。结果显示，帕博利珠单抗一线治疗无 EGFR 敏感突变或 ALK 融合且 PD-L1 TPS ≥1% 的晚期 NSCLC 疗效优于含铂化疗。这些数据将支持帕博利珠单抗单药用于 PD-L1 TPS ≥1% 的晚期 NSCLC患者的一线治疗。
解读一：与 KEYNOTE-024 相比，KEYNOTE-042 的主要终点是 OS，而非 PFS。从研究结果看，这一选择是非常明智的，PD-L1 TPS≥1% 的患者，整体 OS 得到阳性结果，无论是 ≥50%、≥20% 还是 ≥1%，OS 均显示出统计学差异。而对于 PFS，仅在 PD-L1 TPS ≥50% 亚组中观察到显著差异。实际上，既往多项研究显示，PD-1/PD-L1 单抗在 OS 上显示的获益往往大于 PFS。在整体生存上，KEYNOTE-024 研究 PD-L1 TPS≥50% 患者的 OS 达到 30 个月，而 KEYNOTE-042 研究仅有 20 个月。两个研究的 PFS 也存在差异（10.6 个月对比 7.1 个月）。这很可能与样本量有关，KEYNOTE-042 的入组人数是 KEYNOTE-024 研究的两倍，因此 KEYNOTE-042 的结果可能更加接近真相，但 PD-L1 表达并非免疫治疗预测的唯一指标，利用其它指标如 TMB 等对两项研究进行后续亚组分析，或许可以揭示两项研究结果不完全一致的其它原因。
解读二：不同于既往帕博利珠单抗相关研究的设计，KEYNOTE-042 的主要研究终点设定为不同 PD-L1 表达水平上的 OS，除了常用的 50% 和 1% 外，还设定了 20%。很显然，申办方在研究设计之初希望获得在 PD-L1 TPS ≥1% 人群中，免疫单药即优于含铂化疗的结果；但同时设定包括 20% 在内的多个界值则增加了研究成功的保险系数。中期分析时预先设定的有效性边界值均较低，分别为单侧检验 P=0.0122，0.01198 和 0.01238，亦显示出申办方对于帕博利珠单抗单药治疗的信心。
解读三：在 KEYNOTE-042 研究的亚组分析中，鳞癌相对于非鳞癌，不含培美曲塞方案相对于含培美曲塞方案，均显示出更低的 HR 值。这些结果与 KEYNOTE-024 研究类似。因此，在化疗联合免疫治疗逐渐成为趋势的时代，在某些亚组中选择单药免疫治疗亦可能较为合适。
解读四：KEYNOTE-042 研究结果显示，对于驱动基因阴性且 PD-L1 TPS ≥1% 的晚期 NSCLC，一线治疗可选择帕博利珠单抗单药。亚组分析显示，对于 PD-L1 TPS ≥50% 人群，无论 OS 或 PFS 一线帕博利珠单抗单药均显著优于含铂化疗。但对于 TPS 评分 1%～49% 的患者，均未观察到 OS 及 PFS 的获益。因此，推测整组人群的生存获益可能主要是来自 PD-L1 TPS ≥50% 亚组的贡献。然而，TPS 评分 1%～49% 的患者人群一线单药帕博利珠单抗的疗效是否优于含铂化疗尚难以下定结论，毕竟 KEYNOTE-042 研究并未将这部分人群的治疗结果设定为研究终点。但由于单药帕博利珠单抗的安全性优于化疗，0.92 的 HR 值提示单药可能不劣于化疗，因此从生活质量角度来看，对这部分人群一线选择帕博利珠单抗单药也是合适的选择之一。
解读五：对于驱动基因阴性的晚期 NSCLC，目前可行的免疫治疗策略包括：单药 PD-1/PD-L1（考虑 PD-L1 表达水平），含铂化疗 +PD-1/PD-L1± 贝伐珠单抗（不考虑 PD-L1 表达水平），以及 PD-1 单抗+CTLA-4 单抗（考虑 TMB 水平）。虽然无论 PD-L1 表达水平如何，含铂化疗 +PD-1/PD-L1 均可使用，但根据 PD-L1 表达水平进行分层管理似乎是临床上较为一致的共识。对于 PD-L1 TPS ≥50% 人群，无论 KEYNOTE-024 或 KEYNOTE-042 研究均显示免疫单药优于含铂化疗，但是否与含铂化疗 +PD-1/PD-L1 疗效相当尚不明确。KEYNOTE-189 研究显示对于 PD-L1 TPS ≥50% 人群，含铂化疗+帕博利珠单抗的 PFS 为 9.4 个月，介于 KEYNOTE-024（10.6 个月）和 KEYNOTE-042（7.1 个月）研究中单药帕博利珠单抗的 PFS 之间。如果两种治疗策略疗效相当，那么选择单药应该是更为理想的治疗模式。因此，需要针对这一人群设计前瞻性临床试验比较含铂化疗 +PD-1 单抗和 PD-1 单抗单药的疗效和安全性；更重要的是，需要对比含铂化疗 +PD-1 单抗与 PD-1 单抗序贯含铂化疗这两种治疗策略的总体 PFS 和 OS，才可能更好的回答这一临床问题。另外一个需要解决的问题是，对于 PD-L1 TPS <1% 的人群，是否需要在含铂化疗基础上联合 PD-1 单抗？虽然 KEYNOTE-189 研究显示在 PD-L1 TPS <1% 人群中，含铂化疗+帕博利珠单抗的 OS 较含铂化疗延长 3 个月，但 PFS 并未看到差异。因此，还需要更多研究去证实这一结果。
解读六：PD-L1 是免疫治疗人群选择的一个重要，但并非唯一且完美的的生物标志物。TMB 是另一个临床上可行的标志物，其它标志物如免疫因子、TIL、TCR 及肿瘤新抗原负荷等尚处于研究阶段。CheckMate 026 及 227 研究均显示，对于 TMB-H 的人群一线单药 PD-1 单抗或在此基础上联合 CTLA-4 单抗在疗效上显著优于含铂化疗。重要的是，TMB-H 的人群与 PD-L1 高表达人群仅有约 30% 是重叠的，因此，联合检测 PD-L1 表达和 TMB 水平可能会更好的富集免疫治疗获益人群，并更加精准有效的决策一线治疗策略。对于 KEYNOTE-042 研究，后续的生物标志物研究部分应该进一步将 TMB 水平考虑在内，分析哪部分人群更可能从单药帕博利珠单抗的治疗中获益。
小结：总而言之，虽然 KEYNOTE-042 研究的结果需要谨慎解读，结论尚需要进一步的研究去验证，但该研究仍然为 PD-L1 TPS≥1%，且驱动基因阴性的晚期 NSCLC 患者提供了一种新的治疗策略。
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