|
2018年肺癌免疫治疗又有哪些进展大放异彩呢？ 文丨蔡修宇 中山大学肿瘤防治中心 来源丨医学界肿瘤频道 编者按 昨天发了2018年肺癌靶向治疗进展盘点（超全超详细2018年肺癌治疗进展年度盘点：靶向治疗篇）后，由于参与投票和留言的人不多，今天中午小编被罚吃了十个鸡腿，摸摸越发圆润的小脸，心里真是哇凉哇凉的…… 今天继续给大家送上中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授总结的2018年肺癌免疫治疗进展，希望能对大家有所裨益，也希望大家积极参与投票和留言，会有精美奖品送上哦~关键是小编真的不想再吃鸡腿了…… 免疫治疗 免疫治疗一直是近几年的重头戏，2018年肺癌免疫治疗进展取得了相当丰硕的成果，美国癌症研究协会（AACR）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、世界肺癌大会（WCLC）四个大会上有多项免疫重磅研究数据公布，大放异彩，给晚期肺癌患者带来了新的选择和希望。 帕博利珠单抗（Pembrolizumab） 1.KEYNOTE-042：帕博利珠单抗一线治疗获益人群由TPS≥50%扩展到≥1% KEYNOTE-042研究结果在2018年ASCO大会上以late breaking的形式重磅发布。该研究旨在探讨在肿瘤比例评分（TPS）≥1％的非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中帕博利珠单抗能否优于化疗疗效。 研究纳入1274例局部晚期或转移性NSCLC患者，包括鳞癌和非鳞癌，但不包括可用靶向治疗（EGFR和ALK抑制剂）的患者。患者1:1随机接受化疗（紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂）或≤35个周期的帕博利珠单抗，并按TPS（≥50％与1%-49％）进行分层。主要终点为TPS≥50％、≥20％和≥1％的总生存（OS）。 结果显示，599例（47％）TPS≥50％，818例（64.2％）TPS≥20％。中位随访12.8个月。帕博利珠单抗显著改善TPS≥50％（20个月，HR 0.69）、TPS≥20％（17.7个月，HR 0.77）和TPS≥1％（16.7个月，HR 0.81）患者的OS。     图1 KEYNOTE-042研究中，不同PD-L1 TPS亚组的OS 同时整体治疗相关不良反应发生率帕博利珠单抗低于化疗组，免疫相关不良反应主要表现为甲减（12.1%）、肺炎（8.3%）、甲亢（6.1%）和严重皮肤反应（2.4%）。   图2 KEYNOTE-042研究不良事件 KEYNOTE-042研究是在KEYNOTE-024基础上的进一步探索，证实了帕博利珠单抗不仅在PD-L1≥50％的NSCLC患者中K药单药优于化疗，对于PD-L1≥1％的患者一样能够获益，大大扩展了能从免疫治疗获益的人群数量。 2.KEYNOTE-189：帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类成为晚期野生型非鳞NSCLC一线治疗的新标准 KEYNOTE-189研究是基于KEYNOTE-021基础上进行的III期临床试验，2018年AACR年会上报告了其研究结果，研究纳入616名初治的晚期非鳞NSCLC患者（无EGFR突变或ALK融合基因）。 患者按2:1随机入组到帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类组或培美曲塞+铂类联合安慰剂组。后续可使用帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。如安慰剂组患者出现疾病进展，允许交叉至帕博利珠单抗单药治疗。 中位随访时间达10.5个月，试验组和对照组12个月总生存率分别为69.2% vs 49.4%，mOS分别为NR vs 11.3个月，mPFS分别为8.8个月vs 4.9个月，死亡风险降低51%，其中PD-L1>50%患者死亡风险降低58%。 基于KEYNOTE-021研究队列G结果，FDA加速批准帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类的一线治疗适应证，KEYNOTE-189研究进一步证实了联合方案的疗效，基于这一数据，联合方案获FDA全面批准。  图3 KEYNOTE-189研究中两组OS和PFS结果  图4 KEYNOTE-189研究中，不同PD-L1亚组的死亡风险 3.KEYNOTE-407：帕博利珠单抗联合紫衫醇+卡铂成为晚期肺鳞癌患者一线治疗的新选择 2018年10月31日，美国FDA批准帕博利珠单抗联合紫杉醇+卡铂一线治疗晚期肺鳞癌且不需考虑PD-L1表达水平。此次获批是基于KEYNOTE-407重磅研究中的突出表现。 2018年ASCO大会公布了这项大型三期研究结果的中期数据，该研究计划纳入560例初治肺鳞癌患者，随机分为帕博利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂组或化疗+安慰剂组。第一次中期分析，共204例患者完成随机，101例接受治疗组，103例为对照组。 结果显示，帕博利珠单抗与化疗联合，与单纯化疗相比，能够显著提高患者的总生存期OS（15.9个月 vs 11.3个月），患者死亡风险降低36%（HR=0.64，p=0.0017），且无论患者的PD-L1表达如何（TPS<1%，TPS 1%-49%和TPS≥50%），OS都有显著提升。 同时，两组客观缓解率（ORR）为58.4% vs 35%，中位缓解持续时间≥6个月为65.8% vs 45.6%。联合组对比单纯化疗组的3-4级的不良事件发生率分别为64.4%和74.5%。   图5 KEYNOTE-407研究中两组OS和PFS数据  图6 KEYNOTE-407研究中不同TP-L1 TPS亚组OS数据 4.KEYNOTE-158：帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L1≥1%晚期SCLC疗效可期 KEYNOTE-158是一项II期basket study，旨在评价帕博利珠单抗在11个癌种患者中的抗肿瘤活性。2018年ASCO大会公布了其小细胞肺癌（SCLC）患者部分的研究数据。 在107例既往治疗失败或进展或对标准治疗不耐受的SCLC患者中，PD-L1阳性42例（39%），PD-L1阴性50例（47%）。 中位随访10.1个月，结果显示，整体人群ORR为18.7%，其中PD-L1阳性患者mOS为14.9个月，ORR为35.7%，阴性患者mOS为5.9个月，ORR为6%，安全性与其他瘤种治疗情况相当，主要包括疲劳、瘙痒、甲减、食欲下降、恶心等。该项研究证实了帕博利珠单抗在治疗晚期SCLC患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，尤其在PD-L≥1%的患者中疗效更为显著。 图7 KEYNOTE-158研究中，不同PD-L1表达患者中的疗效 图8 KEYNOTE-158研究中，不同PD-L1表达患者的PFS和OS 纳武利尤单抗（Nivolumab） 5.CheckMate-078：开启中国肺癌患者免疫治疗的大门 2018年6月15日，国家药品监督管理局正式批准PD-1单抗纳武利尤单抗在中国上市，用于EGFR/ALK阴性的NSCLC二线治疗。本次获批是基于吴一龙教授牵头的Checkmate-078研究，在以中国为主的东亚人群中探索纳武利尤单抗与多西他赛相比，在经治NSCLC患者的生存获益，是否能与Checkmate-017/057获益一致。 2018年AACR大会上公布了该项研究的最终结果，研究共纳入504例患者，其中451例来自中国，2:1随机分配至纳武利尤单抗和多西他赛组，最短随访8.8个月。 结果显示，使用纳武利尤单抗生存获益显著，与化疗相比ORR为17% vs 4%，mPFS均为2.8个月，mOS为12个月 vs 9.6个月，降低死亡风险32%。无论PD-L1表达与否，所有鳞癌和非鳞癌患者均能获益；有效性及安全性与国际大型多中心III期临床研究（CheckMate-017/-057）结果一致，东西方人群无显著差异。 图9 Checkmate-078研究OS和PFS数据 图10 Checkmate-078研究非鳞癌和鳞癌患者OS数据 图11 Checkmate-078研究ORR数据 图12 Checkmate-078研究与CheckMate-017/-057研究结果一致 6.CheckMate-227：纳武利尤单抗+含铂化疗优于单纯化疗治疗PD-L1＜1%的NSCLC患者 CheckMate-227研究是首个同时在同一研究中观察IO+IO和IO+化疗疗效的临床研究，共分为3个部分：
2018年ASCO大会上公布了这项研究的1b部分结果。研究纳入550例初治的、PD-L1＜1%、没有EGFR/ALK敏感突变的晚期NSCLC，按1:1:1随机分配至纳武利尤单+伊匹木单抗（n=187）、纳武利尤单+化疗（n=177）或单纯化疗组（n=186）。主要观察三组治疗方案在未经治疗的NSCLC患者疗效对比，以及根据肿瘤突变负荷（TMB）状态进行分层的亚组分析。 图13 Checkmate-227研究设计 结果显示，与化疗组相比，纳武利尤单+化疗组的ORR、缓解持续时间（DOR）、PFS以及1年PFS率均有优势。而纳武利尤单+伊匹木单抗组的ORR为25.1%，低于纳武利尤单+化疗组的36.7%，但DOR长达18.0个月，PFS为4.4个月，1年PFS率为29%。 图14 Checkmate-227研究主要结果 本研究的另一大亮点在于TMB的分析。在TMB＜10mut/Mb的人群中，三组的一年PFS率和ORR均无统计学差异；但在TMB≥10mut/Mb的人群中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的一年PFS率为45%，纳武利尤单抗+化疗组为27%，显著长于化疗组的8%。提示TMB也许可以作为IO联合化疗进行人群筛选的biomarker。 图15 不同TMB患者中，纳武利尤单抗+化疗组 vs 化疗组的PFS结果 图16 不同TMB患者中，纳武利尤单抗+化疗组 vs 纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的PFS结果 Atezolizumab 7.IMpower131：Atezolizumab联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC达到阳性结果 IMpower131为探讨Atezolizumab联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的有效性和安全性的大型III期随机对照研究。研究入组1021例既往未接受过化疗的IV期鳞癌患者，按照1:1:1随机分为三组：
图17 IMpower131研究设计 2018年ASCO大会报道了其中B组和C组两组对比的相关结果。中位随访17.1个月，结果显示，B组对比C组显示出mPFS明显获益（6.3个月vs 5.6个月），1年PFS率为24.7% vs 12%，疾病进展风险降低29%。整体分析，PD-L1阳性患者mPFS优于表达阴性患者，高表达者为10.1个月，低表达者为6个月，表达阴性者仅为5.7个月。 图18 IMpower131研究ITT人群PFS结果 图19 IMpower131研究不同PD-L1亚组患者PFS结果 OS方面，B组和C组的mOS几乎相同（目前P=0.6931），尤其在前12个月，两组的生存曲线几乎重叠在一起，12个月OS率基本相同，但在24个月时，两组曲线开始拉开，2年OS率为31.9% vs 24.1%，显示出联合免疫治疗的疗效呈现持续作用。分层分析发现，PD-L1高表达患者mOS长达23.6个月，低表达以及表达阴性患者则分别为12.4个月和13.8个月。 图20 IMpower131研究ITT人群OS结果 图21 IMpower131研究不同PD-L1亚组患者OS结果 ORR方面，PD-L1的表达水平仍是决定ORR提升程度的主要因素，高表达患者可达到60%，同时mDOR长达18.7个月，意味着PD-L1高表达患者，不仅一线治疗的有效率最高，且一旦有效，则可获得较长时间的持续缓解时间。 图22 IMpower131研究不同PD-L1亚组患者的ORR和DOR结果 8.IMpower133：Atezolizumab+依托泊苷+卡铂首次改写一线广泛期SCLC治疗格局 2018年WCLC大会报道了Atezolizumab+依托泊苷+卡铂对比化疗的随机双盲对照III期研究结果，这是20年来第一个相比于一线标准治疗，可以真正给广泛期SCLC患者带来临床意义OS延长的大型研究。 研究共纳入403例既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，1:1随机分配至Atezolizumab联合化疗组或安慰家联合化疗组，诱导治疗4周期（q3w）后Atezo或安慰剂维持治疗，直至疾病进展。 中位随访13.9个月后，主要终点分析显示，试验组比对照组mOS为12.3个月vs 10.3个月（HR 0.7，P=0.0069），12个月OS率为51.7% vs 38.2%，mPFS为5.2个月vs 4.3个月（P=0.017），12个月PFS 12.6% vs 5.4%。 图23 IMpower133研究OS结果 图24 IMpower133研究PFS结果 两组完全缓解（CR）率分别为2.5% vs 1%，部分缓解（PR）率分别为60.2% vs 64.4%，DoR为4.2个月vs 3.9个月。两组安全性数据无统计学差异，免疫相关不良反应的种类与发生率与既往报道一致，未出现新的毒性。 图25 IMpower133研究ORR和DOR结果 9.IMpower150：Atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗为晚期非鳞NSCLC提供了一种新的一线治疗方案 IMpower150的设计依旧采取的三组随机对照，纳入未经治疗的IV期或复发转移的非鳞NSCLC，分层因素与IMpower131类似，包括性别、PD-L1表达状态以及肝转移情况。 按照1:1:1随机分组，A组为Atezolizumab+紫杉醇+卡铂诱导化疗后Atezolizumab单药维持治疗，B组为豪华四药组合即Atezolizumab+紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗，维持阶段使用Atezolizumab+贝伐珠单抗两药序贯治疗，C组为紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗诱导化疗后贝伐珠单抗维持治疗。 研究总计入组1202例患者，其中13%的患者存在EGFR/ALK阳性（经TKI治疗失败或不耐受）。 图26 IMpower150研究设计 针对ITT-WT人群分析B组和C组，B组对比C组可显著延长mPFS（8.3个月vs 6.8个月）以及mOS（19.2个月vs 14.7个月），同时降低疾病进展风险41%，降低死亡风险22%。其中对于PD-L1高表达患者OS获益更为明显，可达25.2个月。 图27 IMpower150研究ITT-WT人群B组和C组PFS结果 图28 IMpower150研究ITT-WT人群B组和C组OS结果 图29 IMpower150研究ITT-WT人群B组和C组不同PD-L1亚组患者OS结果 针对ITT-WT人群分析A组和C组，A组较C组的mOS有所延长，（19.4个月vs 14.7个月），但没有达到统计学意义（p=0.2041）。同时针对肝转移这部分人群，C组的mOS为9.1个月，而A组为7个月，B组为13.2个月。 图30 IMpower150研究ITT-WT人群A组和C组OS结果 图31 IMpower150研究肝转移亚组患者OS结果 该研究中的另一亮点则为受试者中13%的患者为接受过至少一种TKI治疗失败或不耐受的EGFR/ALK阳性，比较B组和C组发现，四药联合的B组较单独使用化疗联合贝伐珠单抗对这部分患者的OS具有明显优势，mOS有望超过30个月。 图32 IMpower150研究中EGFR/ALK阳性患者的OS结果 图33 IMpower150研究ITT人群OS结果 在总体人群中对三组患者进行ORR和DOR的比较，同样显示出B组疗效最好，ORR达到56%，DoR为11.5个月。如果以PD-L1分层，含Atezo的A组和B组，随着PD-L1表达增加，患者可获得更高的缓解率以及更长的疾病缓解时间，尤其是在PD-L1高表达组使用四药联合的豪华方案（B组），患者治疗效果最佳，ORR可高达69%，且持续缓解时间达到22.1个月。 图34 IMpower150研究ITT人群和不同PD-L1亚组人群的ORR和DOR结果 IMpower150研究证实，Atezolizumab联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗的四药豪华方案，较含铂双药化疗+贝伐珠单抗的三药方案，显著延长了患者的mPFS及mOS，达到了研究终点，无论患者PD-L1表达状态如何，以及对于有EGFR/ALK阳性的非鳞NSCLC患者，这一新的组合方案均可让患者获益。 Durvalumab 10.PACIFIC：Durvalumab改变不可手术的III期NSCLC患者的OS 2018年2月16日，Durvalumab基于PACIFIC研究结果获得FDA批准，用于含铂同步放化疗后未进展的不可手术的Ⅲ期患者，成为Ⅲ期不可切除NSCLC治疗领域上市的首个免疫肿瘤药品。 2018年ESMO大会上更新了该项研究的总生存数据。研究共入组709例接受了标准含铂方案同步放化疗后，未发生疾病进展的无法手术切除的局晚期（III期）NSCLC患者，按2:1随机分配接受durvalumab组（473例）或安慰剂组（236例）。 中位随访25.2个月，Durvalumab对比安慰剂组，24个月生存率为66.3% vs 55.6%（HR 0.68），mOS为NR vs 28.7个月，mPFS为17.2个月 vs 5.6个月，ORR为28.4% vs 16%，中位死亡时间或远处转移时间分别为28.3个月vs 16.2个月，死亡风险降低了32%。 图35 PACIFIC研究ITT人群PFS和OS结果 同时亚组分析显示，且不论患者的PD-L1表达水平如何，与标准疗法相比，无论化疗类型、放疗剂量、放疗后至随机化的时间如何，Durvalumab的PFS和OS均一致性获益，ORR和TTDM均有改善。 图36 PACIFIC研究不同亚组人群PFS和OS结果 图37 化疗类型、放疗剂量对PFS和OS的影响 图38 放疗后至随机化的时间对PFS和OS的影响 “最具影响力进展”有奖调研来啦！ 免疫治疗是不可置疑的2018年热门话题了，还摘得了今年的诺贝尔奖。帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、Atezolizumab和Durvalumab，干货满满。在这些进展/药物中，您最最最最关注哪一/几个？或您认为哪一/几项进展最最最最接地气对您的临床诊疗最有价值？快来参与调研和留言，评出您心目中最具影响力的进展！ 参与调研并在文末留言，前3名留言并给出详细点评者将有“医学界”专属“医周2019”台历送出，先到先得机不可失啊！ 您要是能同时送上对《医学界肿瘤频道》的建议或祝福我们也会感动到哭晕过去并爬起来再接再厉！！！ 来吧留言吧！来吧，评出您心目中最具影响力的进展！ 获奖者名单将在下周一火热出炉，敬请期待！ 专家简介 蔡修宇教授 蔡修宇，中山大学肿瘤防治中心副主任医师，副教授，肿瘤学博士，硕士生导师。学会任职：美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员，国际肺癌研究协会（IASLC）会员，CSCO Young常委，CSCO免疫治疗专家委员会委员，CSCO智慧医疗专家委员会委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委，广州市中青年肿瘤医师论坛主席，广州市抗癌协会肿瘤复发与转移委员会主任委员，广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员，广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委，广东省健康管理学会胸部肿瘤及肺结节管理专业委员会常委，广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长，广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会秘书长。 （本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。） 觉得好看，请点这里 ↓↓↓↓ |
|
|
