肺癌治疗最前沿总结——2018 AACR看这篇就够了

每年美国肿瘤界两大盛会——AACR和ASCO年会，分别来自成立于1907年的美国癌症研究协会和1964年的美国临床肿瘤协会。

 

2018年的AACR今天已经在芝加哥落下帷幕，在本次AACR年会上，多项肺癌治疗研究重磅发布，引领着2018以后的肺癌治疗前沿发展方向。 

 

• KEYNOTE-189研究：

  无驱动突变的非鳞非小，PD-1联合疗法超越化疗

 

在晚期肺癌治疗中，常常是无突变的羡慕有突变的，因为不用化疗了呀！只用靶向药治疗就好。

 

靶向药物缓解率高（肿瘤缩小30%以上），副作用小，一天只吃一次药就能达到长期生存，像控制高血压那样来控制肿瘤。

 

但对于没有驱动突变的患者，化疗仍是标准治疗，总生存期和生活质量相对低于靶向治疗。

 

随着PD-1抗体的出现，无敏感突变的肺癌患者也可以不再把化疗作为首选，已有研究表明，免疫治疗联合化疗，治疗效果要远远好于单独化疗。

 

试验介绍：

KEYNOTE-189是一项随机、双盲的III期临床研究，旨在评估Pembrozilumab（帕母单抗，商品名Keytruda）联合培美曲塞与铂类化疗治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。

 

研究入组了616例转移性的非鳞NSCLC患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者，按2：1的比例被随机分配接受Pembro＋培美曲塞＋顺铂或卡铂治疗（410例），或接受安慰剂＋培美曲塞＋顺铂或卡铂治疗（206例）。

 

3周1次，一共4次，随后两组接受Pembro或安慰剂 培美曲塞的维持治疗。

 

试验结果：

结果表明，与安慰剂组相比，Pembro组总生存期(OS)和无进展生存期（PFS）均得到显著改善。

中位PFS分别为8.8个月vs 4.9个月，意味着联合治疗组可降低48%的疾病进展风险。客观缓解率（肿瘤至少缩小30%的比例）分别为47.6％和18.9％（P <0.00001）。

 

Pembro组与安慰剂组相比具有更好的OS，PFS和ORR，并且具有可控的安全性。

 

•  CheckMate-227研究：

PD-L1阳性、高TMB患者群，双免疫联合一线治疗非小

 

为找到免疫治疗的最精准人群，研究者一直在努力。PD-L1表达高、肿瘤突变负荷高（TMB）等都是研究的大方向。

 

试验介绍：

III期CheckMate-227研究，使用PD-1抗体Nivolumab(纳武单抗，商品名Opdivo)联合CTLA-4抑制剂Ipililumab (伊匹单抗，商品名Yervoy)对比含铂双药化疗一线治疗高TMB（TMB≥10个mut/mb）的患者，强手对强手。

 

研究共招募299位TMB≥ 10mut/mb的肺癌患者，其中139位使用Nivo Ipi治疗，Nivolumab剂量3mg/kg，2周一次；Ipililumab1mg/kg，6周一次；160位使用化疗。

 

试验结果：

联合治疗组对比化疗：

有效率:45.3% VS 26.9%

无进展生存期:7.2个月 VS 5.5个月

一年无进展生存率: 42.6% VS 13.2%

 

目前长期生存期还未有数据，一年无进展生存期相差3倍之多，但无进展生存期差异较小。该项研究证实了进一步高TMB是一个重要且可靠的生物标志物。

 

•  CheckMate-078研究：

PD-1首次公开中国患者数据，二线用于非小

 

试验介绍：

CheckMate-078是一项以东亚人群（90%中国人）为主的多国、随机III期研究，研究对比了Nivolumab与多西他赛用于铂类双药化疗后进展的IIIb/ IV期NSCLC患者的疗效和安全性。

 

患者2:1随机分配接受每两周静脉注射Nivolumab 3 mg/kg（n=338），或每三周静脉注射多西他赛75 mg/m2 (n=166)治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。

 

试验结果：

相对标准化疗药物多西他赛，PD-1抑制剂Nivolumab在多个指标显示出了优势：

有效率方面对比， 17% VS 4%；

生存期方面，Opdivo降低了32%的死亡风险和23%的疾病进展风险；

副作用方面， 3-4级严重副作用比例为10% VS 47%。

 

针对系统治疗之后的非小细胞肺癌患者，PD-1抑制剂比传统的多西他赛缓解率相差4倍！生存期更长且副作用更小。

• IMpower150研究：

免疫靶向化疗三联法，一线治疗非小

 

试验介绍：

IMpower150是一项多中心，开放性，随机，对照III期临床研究，评估atezolizumab（阿特珠单抗，商品名Tecentriq） 化疗（卡铂和紫杉醇）±贝伐珠单抗治疗初治IV期非鳞NSCLC的疗效和安全性。

 

研究共入组了1202例患者，随机（1：1：1）分配到：

atezolizumab 卡铂 紫杉醇（A组，n=402）

atezolizumab 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇（B组，n=400）

贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇（C组，对照组，n=400）

 

各组患者分别接受4-6个周期的研究方案治疗，后续分别采用atezolizumab（A组），atezolizumab 贝伐珠单抗（B组）和贝伐珠单抗（C组）进行维持治疗直至疾病进展或接受atezolizumab不再有临床获益。

 

试验结果：

结果表明，三联疗法（atezolizumab 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇）中位PFS较贝伐单抗联合化疗显著延长（8.3 vs 6.8个月）。

 

另外使用三联疗法的患者的肿瘤缩小率高于贝伐单抗联合化疗组（64% vs 48%）。

 

另外值得注意的是IMpower150研究还分析了“Teff”基因（效应T细胞的数量）显著表达患者的疗效数据，这个标志物可能是继PD-L1表达、TMB后，能够更好地预测疗效的指标。

 

• 早期肺癌新辅助研究：

早期肺癌，术前使用PD-1抗体

 

研究证实，PD-1抗体Nivolumab（Nivo）可以提高晚期NSCLC患者的生存，但在可切除性NSCLC中尚未进行研究。

 

试验介绍：

在这项先导性研究中，既往未接受治疗的可切除性I-IIIA期的NSCLC成年患者术前接受2种剂量的Nivo。该研究的主要终点为安全性和可行性。

 

试验结果：

结果表明，Nivo新辅助治疗的副反应在可接受范围内，并且不会延迟手术，21位患者中有20位达到完全切除。

 

切除的肿瘤中有45%（9/20）发生明显缩小，且缩小在PD-L1阳性和阴性的患者肿瘤中均可见。

 

Nivo新辅助治疗的副反应较少，不会延迟手术，并且在切除的肿瘤中病理缓解率为45%。

 

• 革命性新药横空出世：

新靶点RET抑制剂在 I期研究中完成验证

 

通过点突变或基因组重排激活的受体酪氨酸激酶RET是多种癌症的真正致癌基因。在非小肺癌里面，大约1%-2%的患者具有RET基因融合。

 

试验介绍：

研究招募43名RET基因融合或者突变的患者，包括非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和乳头状甲状腺癌患者，采用BLU-667剂量为30-400mg/天治疗。

 

试验结果：

40位患者经过评估， 18位患者肿瘤明显缩小，有效率45%，同时，20位患者肿瘤稳定，肿瘤控制率高达90%。

 

BLU-667是一种有高度潜力的选择性RET抑制剂，耐受性良好，并且在RET改变的实体瘤中表现出有前景的临床活性。

 

AACR自1907年成立以来，如今已走过一个多世纪，一直致力于通过研究、教育和交流来履行在全世界范围预防和治愈癌症的使命，对于推动全球肿瘤事业的发展和进步具有重大意义。

参考资料：

1.Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1801946

2.https://www./news/home/20180413005688/en/Opdivo-nivolumab-PD-1-Inhibitor-Demonstrate-Superior-Survival/?feedref=JjAwJuNHiystnCoBq_hl-YN6jh2YIt48IJ80PBTZst6qcp-o_pnudlUwsb5apQ1S4gUE65BTfjH3-pSuqdv0gW3cb3F4oTIgUqCPafFkgu5aCD-FAO6Y4EA4btlz6J4c

3.Subbiah V, et al. Abstract CT043. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting; April 14-18, 2018; Chicago.

4.http://www./Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1175#.WtSl1KiWZPY

5.Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018.DOI: 10.1056/NEJMoa1716078