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2017ESMO已经进入尾声，今年的大会精彩纷呈，重磅迭出，各国肿瘤领域专家济济一堂，品味了一场丰盛的学术盛宴。那么在今年的肺癌领域，有哪些重磅研究值得我们细细品味？肿瘤资讯有幸在西班牙马德里现请到周彩存教授为我们现场直播解读2017ESMO肺癌重磅研究。 周彩存教授：各位同道下午好，这里是ESMO现场，很高兴有机会和大家一起探讨今年ESMO上有关肺癌的一些重大临床研究。 9月8号下午ESMO肺癌专场，第一项重要的临床研究由世界大牌专家David R. Candara教授报告，探索了肿瘤突变负荷与疗效之间的关系。该研究通过Foundation Medicine的试剂盒检测POPLAR研究及OAK研究中患者血浆样本测定肿瘤突变负荷（TMB）。研究结果显示：TMB和Atezolizumab疗效之间有比较好的相关性，TMB间有比的患者PFS有明显改善，OS也有很好的改善。这项临床研究给我们最大的启示是可以通过分析血浆标本的ctDNA进行TMB分析，且TMB可以预测免疫治疗的疗效。将来我们可能需要前瞻性的临床研究加以证实。尽管该临床研究样本量足够大，但能否在前瞻性临床研究中得到证实还未知。如何能证实则意义就更大。 第二项OAK研究是个样本量非常大的3期临床研究，采用罗氏的试剂盒检测患者PD-L1的表达情况。结果显示，无论是PD-L1阳性或阴性，Atezolizumab疗效均好于多西他赛，OS有显著改善。但罗氏的检测方法跟其他单抗检测方法吻合性比较差，需要用免疫组化（IHC）来验证。在今年ESMO大会上有用C22单抗来做HC，发现罗氏特有的检测方法跟现有的IHC检测方法结果并不完全相似。有阳性患者，阴性患者，所以难免差异。但有趣的一个现象是：用现有IHC检测出阴性的患者采用Atezolizumab治疗仍有OS的改善，好于多西他赛。该临床研究似乎告诉我们：PD-L1单抗和PD-1单抗可能不一样，Atezolizumab是广覆盖，对所有患者（无论阳性还是阴性）都有效，临床运用范围更广泛，和PD-1单抗nivolumab和pembrolizumab有所不同。Nivolumab治疗腺癌患者，阳性患者效果好，阴性的患者效果差于多西他赛。而在鳞癌患者中，无论阳性还是阴性患者都有效。这是nivolumab和Atezolizumab的差异。而pembrolizumab的研究则告诉我们在阳性患者中OS有改善，阴性患者目前仍然没有临床数据。该研究进一步证实了Atezolizumab无论对阳性还是阴性患者均有效，这是一个样本量比较大、也比较直接的数据。 第3项重要研究是KEYNOTE-021临床研究。该研究把非鳞非小细胞肺癌筛选出来，一组接受pembrolizumab 培美曲塞 卡铂治疗，另一组用培美曲塞 卡铂治疗4个周期后等疾病进展再二线用pembrolizumab治疗，即两组患者的药物暴露基本相似。两组样本量不是很大，只有60多例患者，但PFS有显著的改善，联合组PFS达到一年以上，这是以前不敢想象的一组数据，非常令人鼓舞的改善。所以美国FDA加速批准了pembrolizumab联合化疗用于一线非鳞非小细胞肺癌的治疗。今年ESMO上对这一数据进行了更新，我们不但看到了PFS的改善，OS也有改善的趋势，这是以前从未想到的。用免疫治疗加化疗的OS比单用化疗以后再用免疫治疗要好很多，这是该研究的重要意义。这个研究也提出了这样一个问题：对于非鳞非小细胞肺癌，目前的标准治疗方案是Avastin加化疗，那么免疫治疗加化疗能否取代Avastin加化疗的地位？让我们共同期待3期临床的研究结果，有很多3期临床研究正在进行。在国内我们同样做了一个3期临床研究：恒瑞公司的PD-1单抗 培美曲塞 卡铂vs培美曲塞 卡铂一线治疗非鳞非小细胞肺癌。该研究正在进行中，希望我们中国的临床研究、中国的数据能为中国患者的治疗提供方向。这是8号下午三个重要的临床研究。 9号下午也有几项肺癌领域的重磅临床研究。第一项是PACIFIC研究，局部晚期非小细胞肺癌（ⅢA、ⅢB期）接受了标准的含铂方案同步放化疗后达到DCR的患者随机分为两组：一组用Durvalumab维持治疗，另一组用安慰剂。该研究取得了主要研究终点PFS的显著改善，与安慰剂组6.5个月的PFS相比，Durvalumab组PFS达到了16.8个月，PFS提高了近1年，这个改善幅度是非常大的。Durvalumab作为维持治疗也有一定的客观缓解率，有一定副作用，但安全性并不值得关注。免疫治疗的常见不良反应之一是肺炎，放疗也会引起放射性肺炎，大家可能会有这样的疑问：放疗后的患者接受免疫治疗，放射性肺炎或免疫性肺炎的发生几率会不会增加？最终的结果告诉我们，并没有增加，这是很值得关注的一个安全性数据。该研究的第一主要终点达到了，之后我们更期待OS的数据，到目前为止两组患者的OS数据都未成熟，希望2-3年后数据能出来，假如OS也有差异，双主要研究终点都为阳性，那么对于局部晚期患者，同步放化疗以后免疫维持治疗，尤其PD-L1的维持治疗将成为新的治疗标准，这是值得我们关注的。其它不良反应两组之间差别并不是非常大，这是一个比较好的一个结果。 另外一个重磅临床研究是来自法国的多中心临床试验。对于手术后的患者如何进行随访，究竟是做CT、胸片、支气管镜，还是仅体检就可以，一直没有很好的临床研究数据支持。法国的这项临床研究共纳入1700多例患者，手术后Ⅰ期到ⅢA期的患者随机分成两组：一组采用最小的随访方式，包括：胸片、体格检查等，当患者有症状时再让患者做胸部CT等其它比较昂贵的检查；另一组患者除了定期做体格检查、胸片外，还需要做胸部CT，对于鳞癌、大细胞肺癌的患者，还需要做纤支镜检查。最终结果告诉我们：两种不同的随访模式，患者的DFS、OS均没有明显的差别。这个临床研究的样本量很大，对我们临床工作的指导意义也非常大，对于手术后的患者，尤其是早期患者，随访检查并不需要那么多，不需要那么高大上，大多数患者仅做简单的胸片加体格检查就可以取得胸部CT等其他检查相似的结果。对于经济比较落后、比较贫穷的国家，这项研究数据具有推广应用价值，可以减少医疗成本资源浪费。但这是目前唯一的一个3期临床研究，究竟哪种模式更好，在中国人群中能不能重复出来，还需要在我们国家进行样本量更大的临床研究。 另外一项非常重要的临床研究是FLAURA研究。研究设计大家已经非常清楚：对于EGFR突变的患者，一组用现有的标准治疗策略，比如易瑞沙；另一组用第三代EGFR-TKI奥希替尼进行治疗，该研究的主要终点是PFS。研究结果显示：与标准治疗组10.2个月的中位PFS相比，奥希替尼组中位PFS达到了18.9个月相差了8.7个月，是一个比较大的差别。从安全性来讲，两种药物的安全性都可接受。奥希替尼组患者的不良反应较易瑞沙组稍好一点，但差别并没有想象的那么大，这两种药物都会引起皮疹、腹泻等常见不良反应，安全性总体可耐受。对于这样一个阳性结果的临床试验，大家可能会有这样的问题：“奥希替尼现在应该进入一线治疗了吗？所有的第一代和第二代靶向药物应该退出一线市场吗？”我想现在回答这个问题还为时过早。我们有理由把最好的药物、安全性好的药物用到一线去，但还需要考虑患者的效价比，效价比哪个更好我们还不知道。第一代靶向药物已经全面进入医保，患者的费用并不是很多，这是我们第一个要考量的。第二个要考量的是后续治疗策略，如果奥希替尼用于一线治疗失败后有没有更好的治疗策略，这是我们必须要回答的问题。到目前为止，有没有更好的靶向药物、如何来治疗这些患者我们并不清楚。除此之外，这两种靶向药物治疗后耐药肿瘤生物学特征是否完全一样也不清楚。我们知道易瑞沙、特罗凯治疗失败的患者可能会出现T790M基因突变、c-MET扩增；但奥希替尼一线治疗后将来的耐药机制又会如何，我们也不清楚。肿瘤的恶性程度是否会更高？肿瘤是否长的更快？这些问题同样需要回答。最后我们来看看患者的OS是否有改善？从现有数据来看，两组患者的OS数据都未成熟，奥希替尼组比易瑞沙组稍好，但现在谈OS的改善还为时过早，希望FLAURA后续临床研究数据能为我们解答。第4点需要关注的是奥希替尼在亚洲患者中的疗效究竟如何？能不能达到18.9个月，还是能达到20个月以上，能否使中国患者获益，这是我们最关心的。Decomitinib治疗亚洲患者取得了比较好的PFS，特罗凯治疗亚洲患者PFS可以达到13个月，而阿法替尼治疗无脑转移的亚洲患者PFS可以达到16个月。也就是说亚洲患者数据是不是比整体更好，这对中国患者来说是很重要的。所以这是一项很重要的临床研究，但还有很多问题值得大家一起来讨论，还有很多问题需要回答。只有回答了这些问题将来才能有理由将奥希替尼用于一线治疗，这是我的一些观点。 周教授问答环节：肿瘤资讯：既然PD-L1阴性NSCLC患者也能从化疗联合免疫一线治疗中获益，不选择患者直接治疗可不可以？ 周彩存教授：这个一个非常好的问题。对于PD-L1阴性患者也能从Atezolizumab治疗中获益，证据在哪？无论是阳性患者还是阴性患者都有效，从这一点来说不检测PD-L1是可行的。但对于其他化合物，如pembrolizumab，现有的证据告诉我们阳性患者有效，阴性患者缺乏很好的数据；所以用pembrolizumab时一定要检测。在腺癌患者中用nivolumab治疗时同样需要检测，因为阳性患者更获益，阴性患者获益不明显。鳞癌患者用nivolumab治疗则不需要检测。但我们也需要知道这样的事实，比如PD-L1更高表达时，患者获益程度会更大，检测以后使用起来是不是更加精准呢？所以我建议大家还是做检测，除非对于拿不到标本的患者才考虑这样使用。 肿瘤资讯：PACIFIC研究将为临床实践带来哪些改变？局晚期NSCLC如果采取放化疗序贯免疫治疗，哪些是优势人群？ 周彩存教授：该研究中我们看到的是PFS的显著改善，安全性不值得关注，这是很重要的。我们期待后续的OS数据，如何OS也有显著改善，将来当仁不让的Durvalumab应该用于局部晚期患者的维持治疗。实际上放射治疗后免疫治疗效果会提高，已经有一些数据报道。最近发表在JTO上的一篇文章表明，同时接受nivolumab和放疗的患者OS更长，尤其是接受脑外放疗的患者，如接受全脑放疗、骨骼放疗，这部分患者OS会更长，这就告诉大家放疗跟免疫治疗具有很好的协同作用。我对这个临床研究非常看好，希望OS能做出一些差距出来。ⅢA、ⅢB期患者的治疗几十年没有进展，同步放化疗成为标准已经很长一段时间了。假如这个临床研究能出现阳性结果，对该群体来讲是最大的进步。我们希望它成为一个新的标准。 肿瘤资讯：关于FLAURA研究，哪些患者适合一线优先选择奥希替尼？ 周彩存教授：FLAURA研究最大的亮点在哪？就是脑转移，脑转移的患者用奥希替尼比易瑞沙好很多，奥希替尼能透过血脑屏障。对这部分患者来说，只要经济允许应该优先选择奥希替尼，因为其对脑转移患者效果会更好。对于没有脑转移患者能否成为一线治疗方案？我前面讲过了好多问题需要回答，虽然PFS有明显改善，但OS还未知，今天上午的报告中，外国的教授讲过这样一句话：可能你跑100m、1000m很快，但你不一定适合跑马拉松。跑100m很成功的人不一定能跑完马拉松，也就是PFS改善了将来OS如何还未知，这是很值得我们关注的另外一个重要数据。 28个肿瘤相关临床试验招募患者 点击下方图片即可查看详情 |
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