9月19-21日，为时3天的2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议今日将圆满结束。本次会议上，众多期待已久的重磅研究公布了结果，可以说为2020下半年肿瘤内科诊疗进展迎来大更新。在盛会落幕之际，小编给大家汇总了9大癌种的会议进展重点，一起学习。
1. EGFR一线惊现双靶向口服药，还能延长PFS！
在ESMO大会上公布了双口服酪氨酸酶抑制剂（TKI）联合一线治疗EGFR突变晚期患者的研究，为EGFR治疗带来崭新思路。CTONG1706（ACTIVE）研究由中山大学附属肿瘤医院张力教授在今年ESMO大会上进行报道。在这项III期研究中，纳入了EGFR突变初治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线使用一代EGFR抑制剂吉非替尼联合多靶点抗血管靶向药阿帕替尼进行治疗，对照组为吉非替尼单药。
结果显示，根据独立放射学评估委员会（IRRC），双靶向药组的中位无进展生存期（PFS）优于单药组，为13.7 vs 10.2个月（P=0.0189），达到了主要研究终点。根据研究者评估，双口服TKI的中位PFS同样得到延长（13.8 vs 12.0个月，P=0.0186）.
两组的客观缓解率（ORR）相似，但值得注意的是，双TKI组的疗效明显更持久，中位缓解持续时间达到12.9个月，而吉非替尼组为9.3个月（P=0.005）。惊喜的是，亚组分析显示，双TKI方案在合并TP53突变的亚组人群中展现了获益趋势，HR 0.56（95%CI 0.31-1.01），而且两组的T790M突变率也相似，双TKI在耐药后也能较好地序贯使用奥希替尼。
2. EGFR/MET双抗联合第三代EGFR-TKI猛进，攻克奥希替尼耐药
在今年ESMO大会上，公布了许多针对第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的解决新方案。其中一项研究使用EGFR/MET双功能抗体amivantamab联合另一种三代EGFR抑制剂lazertinib用于治疗初治或奥希替尼耐药的患者。
结果显示，在奥希替尼耐药的患者中，该方案的ORR达到36%，临床获益率（CBR）达到60%，对于奥希替尼耐药的患者，已经算是可观的疗效。在初治患者中，该方案的ORR达到100%。
将EGFR/MET抑制剂与三代EGFR-TKI，初步研究显示能克服奥希替尼耐药，在不化疗的情况下达到了36%的ORR，未来可期。
3. 奥希替尼辅助治疗早期NSCLC可预防脑转移！ADAURA研究再次亮相
ADAURA研究可说是今年最火的早期肺癌研究。该研究纳入了IB-IIIA期EGFR突变早期NSCLC患者，在术后接受或不接受辅助化疗之后，序贯奥希替尼或安慰剂辅助治疗持续3年。既往公布的研究结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了II-IIIA期患者的中位无病生存期（DFS），为未达到 vs 20.4个月（P＜0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到主要研究终点。
在本次ESMO大会上，ADAURA研究进行脑转移相关数据的亚组结果报道。经过22个月的中位随访时间，数据显示，奥希替尼组有更少的脑病灶复发率（1% vs 10%）。奥希替尼组的颅内中位DFS未达到，安慰剂组为48.2个月（HR 0.18，P＜0.0001）。
4. AMG510再报数据，疾病控制率达91.2%，拿下KRAS指日可待
AMG510相信大家对这个药并不陌生，它开创了历史先河，在去年首次公布了对“不可攻克”靶点KRAS突变治疗的惊人疗效。今年ESMO大会更新了AMG510治疗KRAS突变晚期NSCLC的研究结果。
结果显示，在59例患者中，确认的ORR为32.2%，共有71.2%患者在治疗第一周就出现肿瘤缩小！总人群疾病控制率（DCR）为88.1%。在960mg剂量组中的ORR为35.3%，DCR为91.2%。根据基线情况，这些患者的既往治疗中位线数为3，能得出如此结果，已经非常不错。
5. 三代ALK-TKI冲击一线，延长PFS，提高颅内疗效
ALK-TKI已经从一代研发到三代，并都在国外获批上市。从适应证和指南推荐来看，一代、二代ALK-TKI都可用于一线治疗，其中二代药阿来替尼为优选。在ESMO大会上公布了CROWN研究结果，三代ALK-TKI也向一线进击，ALK重排一线治疗即将呈现“三代同堂”之势。
这项III期研究纳入了296例初治的ALK重排阳性晚期NSCLC患者，一线使用劳拉替尼或克唑替尼进行治疗。
经过18.3个月的中位随访时间，结果显示，根据盲化的独立评审委员会（BIRC）评估，劳拉替尼显著性延长了中位PFS（未达到 vs 9.3个月），降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR 0.28，P＜0.001）。根据研究者分析，劳拉替尼同样延长了中位PFS（未达到 vs 9.1个月，HR 0.21），并且颅内的ORR达到83%之高，远超过克唑替尼组的23%。其中，有71%（12例）具有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解（CR），体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。
6. “中国方案”闪耀ESMO，信迪利单抗+吉西他滨+铂类取得一线成功
同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在大会上汇报了ORIENT-12研究。这是一项随机、双盲、III期对照临床研究，纳入了357例初治晚期肺鳞癌患者，随机分别接受信迪利单抗联合吉西他滨+铂类（GP）或安慰剂联合GP进行治疗。与既往不同的是，这项研究的化疗使用了亚洲肺鳞癌人群更常用的GP方案，避开了紫杉类常引起的脱发。
最新分析显示，与安慰剂组相比，信迪利单抗组显著延长了由IRRC评估的中位PFS，分别为5.5个月和4.9个月（HR 0.536，P< 0.00001），研究者评估的中位PFS分别为6.7个月和4.9个月（HR 0.532，P< 0.00001），达到预设的主要研究终点。
两组的中位OS未达到，但信迪利单抗组较安慰剂组OS有获益趋势（HR 0.567，P=0.01701）。
两组出现≥3级的不良反应发生率相似（86.6% vs 83.1%），未观察到新的安全性信号。
7. PD-1+贝伐珠单抗+化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC，显著延长PFS
TASUKI-52研究纳入了EGFR/ALK初治的晚期非鳞NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂或贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂进行治疗。
结果显示，在550例患者中，免疫联合组显著延长了中位PFS，为12.12 vs 8.11个月（HR 0.56，P＜0.0001），两组1年的PFS率为50.1%和30.2%，ORR为61.5%和50.5%。
1. 两项III期研究重磅登场，纳武利尤单抗成功进阶胃食管癌一线治疗
在今年ESMO大会上，消化道肿瘤的进展可说是光彩夺目，成为大会今年最大亮点之一。其中，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同时公布了研究结果。
两项研究分别是：CheckMate 649研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌的疗效；ATTRACTION-4研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌的疗效。
CheckMate 649研究结果显示，相比化疗，纳武利尤单抗+化疗在PD-L1 CPS≥5患者中显著延长了中位PFS（7.7 vs 6.1个月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7个月，P＜0.0001），达到了主要研究终点。更令人满意的是，在PD-L1 CPS≥1和全人群中，纳武利尤单抗+化疗组同样做到了OS延长！
ATTRACTION-4研究共纳入了724例亚洲患者，结果显示，纳武利尤单抗+化疗组较化疗组显著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3个月，P=0.0007），达到主要研究终点。这两项研究的成功为纳武利尤单抗+化疗组合奠定了一线治疗胃食管癌的地位。
2. 帕博利珠单抗+化疗一线治疗食管癌成功提高OS、PFS和ORR
KEYNOTE-590研究评估了帕博利珠单抗+化疗 vs 化疗一线治疗晚期食管癌（鳞癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界处腺癌）的疗效，共纳入了749例患者。
结果显示，在食管鳞癌CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗+化疗组较化疗组显著延长了中位OS（13.9 vs 8.8个月，P＜0.0001），在食管鳞癌总人群中也延长了OS（12.6 vs 9.8个月，P=0.0006），在CPS≥10人群中延长了OS（13.5 vs 9.4个月，P＜0.0001）以及在总人群中延长了OS（12.4 vs 9.8个月，P＜0.0001）。
同时，在食管鳞癌、CPS≥10人群和总人群中，PD-1单抗+化疗延长了PFS，分别为6.3 vs 5.8个月（P＜0.0001）、7.5 vs 5.5个月（P＜0.0001）和6.3 vs 5.8个月（P＜0.0001）。
以上不同人群的PFS及OS指标正是该研究的所有共同主要研究终点，帕博利珠单抗+化疗治疗都成功达到。
在总人群中，ORR为45.0% vs 29.3%，中位DOR为8.3 vs 6.0个月。研究数据来看，该方案做到了不同人群的全指标获益。
1. 将中位OS延长7.5个月，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇取代一线化疗地位
晚期三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治疗靶点，只能用传统化疗进行治疗，但疗效欠佳。在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，IMpassion130公布了PFS结果，改写了晚期TNBC的一线用药格局，随后迅速获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准，用于PD-L1表达阳性的晚期TNBC一线治疗。在今年ESMO大会上，该研究OS数据的更新再次为TNBC治疗带来震撼消息。这项III期研究纳入902例初治的晚期TNBC患者，随机分为PD-L1单抗阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇组或安慰剂+白蛋白紫杉醇组。
既往研究结果显示，在总人群中，免疫联合组成功延长了中位PFS（7.2 vs 5.5个月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1表达阳性亚组中更是降低了38%的疾病进展或死亡风险（中位PFS为7.5 vs 5.0个月，HR 0.62，P＜0.001）。
本次结果更新显示，中位随访时间达到18.8个月时，在总人群中免疫联合组延长了中位OS（21 vs 18.7个月，HR 0.87，P=0.0770），展现出生存获益的趋势。
在PD-L1表达阳性的亚组，阿替利珠单抗组将中位OS延长了7.5个月（25.4 vs 17.9个月），降低了33%死亡风险（HR 0.67），并将3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。
这意味着，使用阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超过三分之一可以活过3年，对于TNBC而言是个重大突破。
2. TNBC后线不再无药可治，新型抗体偶联药物（ADC）可将OS延长近一倍
今年ESMO大会上公布了新型ADC药物sacituzumab govitecan（SG），出色的疗效为TNBC后线治疗带来新希望。SG是一款针对Trop-2靶点的ADC药物。在ASCENT III期研究中纳入了529例既往接受过二线及以上化疗的晚期TNBC患者，随机接受SG或单药化疗（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨）治疗。
在纳入的患者中，既往中位治疗线数为4。结果显示，在既往多线耐药的难治性TNBC患者中，SG成功将中位PFS延长了数倍（5.6 vs 1.7个月，HR 0.41，P＜0.0001），同时还延长了5.4个月的中位OS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，P＜0.0001）。此外，SG组的ORR达到了35%，相比之下化疗组只有5%。在III期临床研究中，抗Trop-2新型ADC药物能在TNBC保底治疗中取得优异的成绩，未来发展前景值得期待。
1. 奥拉帕利治疗前列腺癌取得重大突破，显著延长OS
2020ESMO大会上，奥拉帕利治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期临床试验（PROfound）结果公布，达到了主要终点。研究表明，相比于恩扎卢胺或阿比特龙，奥拉帕利显著延长了患者的OS。
PROfound研究针对先前接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗的mCRPC患者。这些患者被随机2:1分为两组，接受奥拉帕利或标准治疗，当对照组患者出现疾病进展时也会接受奥拉帕利治疗。
结果显示，对于携带BRCA1, BRCA2 或ATM突变的mCRPC患者，相比于标准治疗方案，奥拉帕利显著延长了患者的中位OS（14.7 vs 19.1个月）。同样地，对于所有患者来说，奥拉帕利同样延长了患者的中位OS（14.0 vs 17.3个月）。
总的来说，相比于标准治疗方案，奥拉帕利显著了延长了mCRPC患者的OS，尤其对于携带BRCA1、BRCA2或ATM突变的mCRPC患者来说，效果更明显。
2. Ipatasertib联合阿比特龙延长PTEN丢失mCRPC患者的PFS
IPATential150是一项随机对照、双盲的III期临床试验，旨在评价ipatasertib联合阿比特龙一线治疗mCRPC的疗效。
1101名患者被随机分为两组，一组接受ipatasertib+阿比特龙+泼尼松，另一组接受安慰剂+阿比特龙+泼尼松治疗。
结果显示，在PTEN丢失的患者中，ipatasertib+阿比特龙+泼尼松组患者的中位影像学PFS（rPFS）为18.5个月，明显优于安慰剂+阿比特龙+泼尼松组的16.5个月。
图10 IPATential150研究的rPFS结果
这一研究表明，对于PTEN丢失的mCRPC患者，ipatasertib+阿比特龙+泼尼松可以有效延长患者的PFS。
1. 国产靶向药物多纳非尼数据更新，一线治疗晚期肝癌疗效可观
索拉非尼是可以有效延长晚期肝癌患者的靶向药物。而在本次ESMO大会上，国产靶向药多纳非尼与索拉非尼相比治疗晚期肝癌，效果良好。
在这项开放标签、随机、平行对照的多中心临床试验中，对于之前没有接受过系统治疗的、Child-Pugh评分≤7的患者的、不可切除或转移的肝细胞癌（HCC）患者，随机按1:1分为两组，一组接受多纳非尼，一组接受索拉非尼治疗。
结果发现，接受多纳非尼和索拉非尼治疗的患者，6、9、12以及18个月的生存率分别为73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同时，亚组分析也显示，多纳非尼显著延长了晚期HCC患者的OS。
这一结果表明，相比于索拉非尼，多纳非尼用于晚期HCC患者的一线治疗可以带来更好的生存获益。
2. 卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌2年结果公布，患者持续缓解，生存获益
此前，一项多中心、开放标签、随机对照的II期临床研究显示，对于此前接受过治疗的晚期肝癌患者，卡瑞利珠单抗显示出潜在的抗肿瘤活性（ORR 14.7%，6个月生存率74.4%）以及良好的安全性。而现在，该研究2年的随访结果也在此次ESMO大会上公布。
结果显示，患者DoR率在12、18、24个月时，分别为68.3% (95%CI 47.7–82.2)、59.8% (95%CI 38.8–75.6)以及53.1% (95%CI 31.0–71.0)。患者的中位生存时间为14.2个月(95%CI 11.5–16.3)。18个月和24个月的生存率分别为41.3% (95%CI 34.6–47.9) 、33.7% (95%CI 27.3–40.2)。
这一结果表明，在之后的随访过程中，接受过卡瑞利珠单抗治疗的晚期患者，展现出持续缓解、长期生存的潜力。
1. 对于化疗和PD-1单抗无效的mUC患者，sacituzumab govitecan效果良好
Sacituzumab govitecan是一种抗体偶联药物。TROPHY-U-01是一项全球、开放标签、多队列的II期临床研究，旨在评估sacituzumab govitecan治疗晚期尿路上皮癌（mUC）的疗效。而本次研究的结果主要针对其中的队列1，即此前接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗的患者。
在113例接受治疗的患者中，6例出现完全缓解（CR），25例部分缓解（PR），同时在肝转移的患者中，ORR也达到了25%。中位缓解持续时间5.9个月(95%CI 4.7–8.6)，临床获益率37%，中位PFS和OS分别为5.4个月(95%CI 3.5-6.9)和10.5个月(95%CI 8.2–12.3)。不良反应耐受良好。
这一研究结果表明，sacituzumab govitecan治疗晚期mUC患者安全、有效，或许是mUC患者可能的选择，不过下一步还需要III期临床试验数据来支持。
1.尼拉帕利治疗中国铂敏感复发性卵巢癌，中位PFS达18.3个月
NORA研究由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头，在全国30家医疗中心开展，共纳入265例以高级别浆液性复发性卵巢癌为主的铂敏感患者，随机接受尼拉帕利或安慰剂治疗。
研究结果显示，与安慰剂组相比，尼拉帕利组显著延长了中位PFS：18.3 vs 5.4个月（HR 0.32，P<0.0001)。
亚组分析显示，胚系BRCA突变的PFS延长更显著：尼拉帕利组目前仍未达到中位值，安慰剂组为5.5个月（HR 0.22，P<0.0001)。非gBRCA突变亚组，尼拉帕利组对比安慰剂组PFS也有显著延长：11.1 vs 3.9个月（HR 0.40，P<0.0001)。
所有预设亚组分析均显示尼拉帕利较安慰剂有显著的生存获益。次要终点无化疗间期（CFI）和至第一次后续治疗开始时间（TFST）结果与主要终点PFS相一致，在尼拉帕利组均有显著延长（HR分别为0.34和0.35）。
2. 哌柏西利+来曲唑治疗ER+晚期子宫内膜癌，PFS延长5.3个月
在一项随机双盲的II期研究中，使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑或安慰剂联合来曲唑治疗雌激素受体阳性（ER+）的晚期/复发性子宫内膜癌患者。
结果显示，在纳入的77例患者中（其中15%既往用过内分泌治疗），相比安慰剂组，哌柏西利组成功延长了中位PFS，为8.3 vs 3.0个月（HR 0.56，P=0.041）。两组的24周DCR为64% vs 38%。
图13 哌柏西利联合来曲唑治疗ER+子宫内膜癌的PFS结果
3.Tisotumab vedotin 治疗r/mCC患者安全有效
转移或复发性宫颈癌（r/mCC）是全球公认的难题，目前治疗方案十分有限。innovaTV 204是一项II期临床试验，旨在评估抗体偶联药物Tisotumab vedotin治疗r/mCC患者的疗效。
接受过双药化疗联合贝伐单抗治疗，进展后的r/mCRC患者，接受tisotumab vedotin 2.0 mg/kg 静脉注射治疗，每3周1次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
共101例患者接受了tisotumab vedotin治疗，中位年龄50岁，其中63%的患者接受双药化疗联合贝伐单抗一线治疗。经确认的ORR为24%，其中更有7%的患者完全缓解。DCR 72%，中位DOR 8.3个月，中位PFS 4.2个月，中位OS 12.1个月。副作用耐受良好。
这个结果表明，对于r/mCC，tisotumab vedotin展现出良好的耐受性，显著的抗肿瘤活性，是一种非常有前景的r/mCC候选药物。
1. 纳武利尤单抗+卡博替尼一线治疗晚期透明细胞肾癌，延长PFS和OS
CheckMate 9ER III期研究纳入了651例初治的晚期透明细胞肾癌（RCC）患者，一线使用纳武利尤单抗联合多靶点药物卡博替尼（cabozantinib）或舒尼替尼进行治疗。入组患者中，19.7%为高危，57.6%为中危，22.6%为低危。
研究结果显示，纳武利尤单抗+卡博替尼达到了所有三项疗效评估终点。该组合将中位PFS显著延长了一倍（16.6 vs 8.3个月，HR 0.51，P＜0.0001）。在生存结果方面，纳武利尤单抗+卡博替尼的中位OS未达到，降低了40%死亡风险，并且获益在各个危险因素分层和PD-L1亚组中都可见。
该组合的一线治疗ORR达到55.7%，明显优于舒尼替尼组的27.1%，其中8.0%患者达到CR（舒尼替尼组为4.6%）。两组的中位DOR为20.2 vs 11.5个月。
图14 CheckMate 9ER研究的PFS结果
该研究显示，纳武利尤单抗+卡博替尼的疗效优于目前晚期RCC的一线标准治疗方案，潜力可期。
1. 帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗PD-1经治黑色素瘤，ORR达31%
LEAP-004 II期研究纳入了103例既往接受过PD-1/PD-L1单抗或CTLA-4单抗或其他疗法后进展的晚期黑色素瘤患者，使用帕博利珠单抗和仑伐替尼治疗。入组的患者中，36.9%患者为BRAF V600突变阳性，61.2%患者既往接受过≥2线治疗，32%患者接受过BRAF抑制剂±MEK抑制剂，28.2%患者既往接受过PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗治疗。
结果显示，BIRC评估的总人群ORR为21.4%，DCR为65.0%，中位DoR为6.3个月。在免疫治疗耐药的患者中，帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗的ORR达到31.0%。总人群的中位PFS为4.2个月，中位OS为13.9个月。
从以上数据来看，对于免疫治疗耐药的患者，使用同类药物PD-1单抗帕博利珠单抗，再联合上仑伐替尼可以取得令人满意的疗效。相信在未来，靶向+免疫组合可能是黑色素瘤的新突破方向。
参考资料：
1.https://www./meetings/esmo-virtual-congress-2020/programme
