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根据《2019年中国最新癌症报告》，乳腺癌已经成为女性恶性肿瘤发病之首，严重威胁女性健康。而乳腺癌中HER2阳性乳腺癌占乳腺癌总数的20%~30%。随着抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕妥珠单抗（pertuzumab）、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)的问世，HER2阳性乳腺癌的治疗已经得到了极大的改善。适逢2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那召开，【肿瘤资讯】有幸邀请到来自中国医科大学附属第一医院的滕月娥教授，在ESMO会议现场分享HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展。 中国抗癌协会CSCO临床肿瘤学会理事 滕月娥教授：CLEOPATRA研究是HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗总生存数据最长的临床研究。2019年ASCO年会报道的最新随访结果，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗组患者的中位总生存期达到57.1个月，8年OS率达到37%，显著提高了HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存。可以说，CLEOPATRA研究奠定了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准（图1）。 图1 CLEOPATRA研究8年随访结果 目前，由于曲妥珠单抗在国内已经纳入医保范围，很多患者都能够接受曲妥珠单抗的治疗，那么曲妥珠单抗辅助治疗之后，后续选择双靶方案是否有效呢？在CLEOPATRA研究中，入组了大约11%在辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗治疗的患者，亚组分析显示，无论既往是否应用过曲妥珠单抗，患者都将获得生存获益，降低死亡风险（图2）。另外一项2018年发表于Breast的意大利的真实世界研究，其中24%的患者在既往辅助治疗中应用过曲妥珠单抗，该研究亚组分析提示，无论既往是否使用过曲妥珠单抗进行新辅助治疗或辅助治疗，患者应用双靶方案均得到生存获益（图3）。
图3 意大利真实世界研究亚组分析 2019年ESMO年会也报道了一项来自日本的COMACHI临床研究，研究中入组22.7%应用过曲妥珠单抗的患者，研究结果与CLEOPATRA研究一致，中位PFS为22.8个月（95%CI 16.9~37.5）；而来自欧盟PERUSE研究入组29%应用过曲妥珠单抗的患者，中位PFS达到20.6个月（95%CI 18.9~22.7）；来自美国的MSKCC研究入组29%应用过曲妥珠单抗的患者，中位PFS为25.7个月（95%CI 17~NR）（图4）。 图4 多项研究证实（新）辅助H治疗 不影响PH晚期一线生存获益 多项研究的结果证实，对于既往辅助、新辅助治疗应用过曲妥珠单抗的患者，晚期一线治疗选择曲帕双靶方案，疗效并未受到影响。因此，临床对于既往在辅助治疗阶段使用曲妥珠单抗的患者，如果停药超过12个月，晚期一线可以选择标准的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的方案。 HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗：T-DM1是标准方案，临床不可及，以曲妥珠单抗为基础的治疗仍能带来生存获益 滕月娥教授：目前HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗标准方案是T-DM1，因为EMILIA研究的结果显示对于曲妥珠单抗治疗失败的患者应用T-DM1单药治疗较拉帕替尼联合卡培他滨能使患者PFS、OS均获益（图5）。因此T-DM1是目前HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案。 图5 EMILIA研究PFS和OS分析 由于T-DM1尚未在中国上市，临床T-DM1不可及，临床对HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗存在困惑。在这种情况下，需要先确定患者是原发性耐药还是继发性耐药。原发性耐药的患者就是在晚期应用曲妥珠单抗治疗3个月内出现疾病进展，或是在辅助治疗曲妥珠单抗停药一年内进展的患者。对于这类患者，临床应更换抗HER2治疗的策略，可以选择TKI类药物。对于既往使用曲妥珠单抗获益时间较长的继发性耐药患者，即在晚期一线治疗应用曲妥珠单抗超过3个月或辅助治疗曲妥珠单抗停药1年以上的患者，持续抗HER2治疗非常必要。 图6 曲妥珠单抗与曲妥珠单抗难治性疾病的定义 例如GBG 26研究、HERMINE研究和PHEREXA研究（图7~9），都是曲妥珠单抗为基础的抗HER2方案给患者带来较大的生存获益。尤其对于辅助治疗和晚期一线治疗没有用过帕妥珠单抗的患者，晚期二线治疗可以选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案，患者能够获得显著的OS获益。由于中国的特殊原因，帕妥珠单抗刚刚上市，而对于曲妥珠单抗继发耐药的患者，继续选择曲妥珠单抗为基础治疗方案，更换化疗药物也是合理的选择。 图7 GBG 26研究设计与分析 图8 HERMINE研究
KATE2研究：免疫治疗给HER2阳性乳腺癌带来新的希望 滕月娥教授：2019年ESMO年会报告了KATE2研究的结果，引发广泛热议。KATE2研究是对既往接受过曲妥珠单抗失败的患者，二线应用T-DM1联合atezolizumab对比T-DM1单药的疗效与安全性的研究（图10）。今年报告的是OS分析结果与PD-L1阳性亚组的PFS结果。总体来看，对于PD-L1阳性的患者，OS也有获益趋势（T-DM1+atezolizumab组1年OS率绝对值高于T-DM1+安慰剂组，两组分别为94.3%和87.9%，图11）。个人认为HER2阳性乳腺癌通过抗HER2治疗生存时间较长，目前随访时间尚短，尚未能够观察到OS的绝对获益，因此仍需继续长期的随访。该研究的缺陷是：研究初始设计时并未预设PD-L1亚组，因此这一结果为回顾性分析；入组例数仅80余例，入组例数较少，希望在III期临床试验中能够进行PD-L1阳性亚组的大样本分析结果。 图10 KATE2研究设计
图11 KATE2研究OS分析 图12 KATE2研究PD-L1亚组分析 在乳腺癌应用免疫治疗联合化疗的患者人群中，目前仅有IMpassion 130研究在三阴性乳腺癌一线治疗获得阳性结果，在二线以后治疗的患者，由于存在免疫逃逸现象， PD-1单抗的疗效受限。因此KATE2研究的结果也与治疗线数存在相关。而免疫治疗联合靶向治疗还需要考虑肿瘤的微环境肿瘤浸润淋巴细胞的数量、PD-L1的表达程度，这些都会影响疗效，需要进一步的亚组分析。HER2阳性乳腺癌存在异质性，那么HER2阳性、激素受体阳性与HER2阳性、激素受体阴性的乳腺癌对免疫治疗是否有不同的疗效值得进一步探讨。 KATE2研究进行了新的尝试。曲妥珠单抗的耐药机制不仅仅是HER2信号通路存在耐药，还存在ADCC效应免疫调节的耐药问题。因此KATE2研究选择T-DM1联合PD-L1单抗的治疗，试图进一步增强ADCC效应，提高T-DM1的疗效。另一方面，对于曲妥珠单抗治疗失败的激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌患者需要从其他思路选择治疗方案。例如选择抗HER2+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，即MONARCHER研究，对曲妥珠单抗治疗失败的患者应用CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗+氟维司群，研究显示患者PFS获益。 HER2阳性乳腺癌脑转移：曲帕双靶同样带来生存获益 滕月娥教授：针对HER2阳性脑转移的乳腺癌患者，目前还是以局部治疗为主。尤其对于有症状的脑转移应尽早进行局部治疗，因为局部治疗给患者生存带来较大获益。 但对HER2阳性乳腺癌患者全身治疗也非常重要。持续抗HER2治疗能够给患者带来生存获益，这是由于患者最终的生存不仅取决于脑转移，也取决于颅外病变的控制。RegistHER研究表明，曲妥珠单抗可显著延长脑转移患者的OS，且与TKI同样可以延缓脑转移的发生及进展（CEREBEL研究：曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组与拉帕替尼+卡培他滨治疗组相比，CNS进展以及发生率相当，图14）。对于颅外病灶没有进展的HER2阳性脑转移患者，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的联合方案能够给患者带来更大的生存获益（CLEOPATRA研究亚组分析：PH双靶+多西他赛vs 安慰剂+曲妥珠单+多西他赛，可使脑转移患者生存获益更多，显著延长脑转移的发生，图15~16）。颅内、外病灶均发生进展的患者则建议在局部治疗的同时改变治疗方案，可以选择更换TKI类药物，可以给患者生存带来更大的获益。
图13 RegistHER研究显示曲妥珠单抗 显著延长脑转移患者的OS
图14 CEREBEL研究显示曲妥珠单抗与TKI 同样可以延缓脑转移的发生和进展
图15 CLEOPATRA研究亚组分析显示 PH双靶方案可是脑转移患者生存获益更多
图16 CLEOPATRA研究亚组分析显示， 对于未发生脑转移的患者PH双靶方案可延缓脑转移的发生 |
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