PD

单位：1．保定市第一医院呼吸内科；

2．河北医科大学

肺癌是常见恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%。本病发现一般较晚，多数患者出现症状就诊时已为中晚期，失去手术机会。手术治疗的患者，术后复发、转移率高。免疫检查点抑制剂出现前，肺癌的治疗有手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等方式，效果不佳。NSCLC患者对铂类化疗的反应率仅在15%－30%之间。二线治疗包括多西他赛、培美曲塞或表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂等药物，中位生存期短，有显著的药物毒性，其反应率低于25%。因大多数患者没有表皮生长因子受体(EGFR)突变，不适用于分子靶向治疗。化学治疗与血管生成抑制剂的联合效果不佳。近年来免疫治疗发展迅速，成为医学研究的热点之一。

程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)在肿瘤发生发展过程中起着重要作用。

1.PD-1/PD-L1信号通路及作用机制

PD-1最早从小鼠T细胞杂交瘤中发现，有诱导细胞凋亡的作用，属于CD28/CTLA-4家族成员。主要表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞以及树突状细胞等。PD-1有PD-L1和程序性死亡配体-2(PD-L2)两种配体，属于B7蛋白家族。PD-1的主要配体是PD-L1，表达于恶性肿瘤细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原呈递细胞(APC)、巨噬细胞和血管内皮细胞等多种细胞，PD-L2则仅表达于巨噬细胞和树突状细胞。PD-1在活化的T细胞表面诱导并防止免疫系统的过度刺激从而避免对正常组织的损伤。肿瘤微环境诱导肿瘤细胞高表达PD-L1，PD-L1通过与PD-1结合，负性调节T细胞功能，同时抑制细胞因子产生，从而促进肿瘤的免疫逃逸。通过阻断PD-1/PD-L1的结合，可恢复免疫细胞对肿瘤的有效免疫应答。

免疫检查点抑制剂通过负性调节免疫信号通路，降低肿瘤微环境的免疫抑制，重新激活T细胞活性，将肿瘤细胞识别为“非自身”抗原，并将其与“自身”抗原区分开来，达到利用人体自身免疫系统杀伤肿瘤的目的。目前用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等多种肿瘤。

2.临床用于治疗非小细胞肺癌的PD-1/PD-L1抑制剂

2.1 Nivolumab

Nivolumab是完全人免疫球蛋白(Ig G4)抗PD-1的单克隆抗体，用于进展期非小细胞肺癌在使用含铂类的标准一线化疗方案失败后，单一化疗或联合其它化疗药物治疗，无需确定肿瘤中PD-L1表达水平。

Check Mate 057试验招募了582名随机接受Nivolumab或多西他赛的患者。与多西他赛相比，Nivolumab的总体生存率(OS)改善，Nivolumab治疗组患者的OS为12.2个月，多西他赛治疗组为9.4个月。

2.2 Pembrolizumab

Pembrolizumab是人体免疫球蛋白(Ig G4)抗PD-1的单克隆抗体，作为PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC的一线治疗和PD-L1表达≥1%的二线治疗。

Keynote-010将1 034名患有NSCLC(所有组织学类型)和至少1%PD-L1表达的患者随机分入Pembrolizumab或多西他赛治疗中。接受Pembroli-zumab的两个患者群生存率更高，该抗体OS(Pem-brolizumab组为10.4个月和12.7个月，而多西他赛为8.5个月)。在PD-L1表达高于50%OS的患者中，达到17.3个月。

2.3 Atezolizumab

Atezolizumab是PD-L1的单克隆抗体，作为二线治疗，无需确定肿瘤中PD-L1表达水平。

Fehrenbacher等在晚期NSCLC患者中进行了一项开放随机对照试验，患者在一线化疗后进展。在该试验中，287名患者入组并随机接受Atezoli-zumab或多西他赛治疗。与多西他赛组相比，Atezolizumab组OS更长(12.6个月vs 9.7个月，危险比(HR)为0.73。随着PD-L1的表达增加，可以看到生存率增加。

3.基于PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗

只有一小部分患者对单一的抗PD-1/PD-L1治疗有效，约20%的患者获得了持久的疗效，很多治疗有效的患者最终因耐药性复发。

对抗PD-1/PD-L1治疗中出现的耐药问题，很大程度上限制了抗PD-1/PDL1抑制剂的应用。研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂与其他药物联合治疗，对比单一的免疫治疗，有较好的治疗效果。

2017年ASCO会公布了PD-1/PD-L1抑制剂联合Indoleamine 2，3-dioxygenase(IDO)抑制剂的临床数据，联合方案可以将有效率提高到35%－50%，将控制率最高达到60%左右。

KEYNOTE-021(NCT02039674)评估Pembrolizumab联合培美曲塞+卡铂和培美曲塞+卡铂作为一线化疗方案治疗进展期NSCLC，Pembroli-zumab显著提高了治疗的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。

一些正在进行的临床试验验证了Nivolumab在晚期NSCLC一线治疗中的疗效。Rizvi等于2016年9月发表了一线Nivolumab加铂类化疗队列的结果。Nivolumab 10mg/kg加吉西他滨－顺铂，Nivolumab 10mg/kg加培美曲塞－顺铂，Nivolumab 10mg/kg加紫杉醇－卡铂，Nivolumab 5mg/kg加紫杉醇－卡铂的ORR分别为33%，47%，47%，43%。无论肿瘤细胞的PD－L1表达水平如何，都出现了应答。

与化疗相比，这些与自身免疫相关的毒性少，且不严重。研究结果显示，年龄≥75岁的患者能够获得与年轻患者一样多的免疫治疗益处，而且没有过多的毒性。

4.肿瘤对免疫反应的评定

寻找可靠的生物标志物，这有助于确定哪些患者会从治疗中受益，哪些患者耐药。

4.1PD-L1表达

PD-L1表达水平，是目前临床相关免疫疗法预测的生物标志物，多项研究表明，在高表达PD-L1的肿瘤中具有更好的反应。但是，在没有或低表达PD-L1的一些患者中也存在显著的反应。使用PD-L1作为的预测和预后的生物学标记物有争议。因个体差异和肿瘤异质性等多因素影响，抗PD-L1免疫组织化学不一定能代表肿瘤的真实状态。PD-L1作为预测生物标志物的使用面临着许多问题，如不同的IHC临界值，致癌性与诱导性PD-L1表达，肿瘤内异质性，肿瘤与免疫细胞的染色以及评估的主观性。

4.2肿瘤突变负荷(TMB)

在PD-1/PD-L1抑制剂中的疗效预测作用在临床研究中被证实。也有研究显示，血浆中的TMB(bTMB)水平测量是稳定的基于血液的测定法。采用两个大型随机分组的回顾性分析作为测试和验证研究的试验，表明bTMB可重复识别，提示高bTMB是临床上可操作的生物标志物。

4.3在外周血中，不同免疫细胞类型的数量，如淋巴细胞，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞可能影响其疗效。

放射治疗诱导的免疫源性细胞死亡可以促进免疫反应，但淋巴细胞对放射治疗敏感。研究表明免疫检查点抑制剂治疗开始时的严重淋巴细胞减少与多变量分析的死亡率增加相关。

4.4对于NSCLC，癌胚抗原和端粒酶逆转录酶在循环肿瘤细胞中的高表达与对nivolumab的耐药相关。

免疫治疗的研究方兴未艾，阻断PD-1/PD-L1通路的免疫抑制剂，在NSCLC治疗的临床应用，取得了较好的疗效，进一步的效果，仍需进一步的研究。现在依然面临着很多问题需要解决:治疗的适应的人群，治疗的剂量和疗程，联合治疗方案的选择和顺序，疗效和预后的预测和评定，治疗中出现的耐药和免疫相关性毒副作用的处置等。这都需要更多的临床研究为治疗提供依据。

节选自：临床肺科杂志 2019 年 6 月 第 24 卷第 6 期

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