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近年来，以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）为代表的免疫治疗逐渐成为肿瘤治疗的生力军。PD-1/PD-L1抑制剂能激活免疫系统、抑制肿瘤进展、改善生存期，已获批用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一/二线治疗。然而，目前PD-1/PD-L1抑制剂对于可切除NSCLC治疗效果尚不得而知。最近，Nivolumab新辅助治疗NSCLC的研究结果在新英格兰杂志上发表，该试验性研究首次敲开了肺癌的免疫新辅助治疗的大门。免疫抑制剂NSCLC新辅助治疗前途光明，但道路仍很漫长。 可切除NSCLC的Nivolumab新辅助治疗 及早发现、及早治疗是有效提高NSCLC生存获益的手段。对于NSCLC，ⅠA期的5年生存率为50%，而ⅢA期则降低至20%同时更多的患者出现术后复发。含铂方案化疗辅助手术治疗的生存率仅比单纯手术高5.4%，3级及以上的毒副反应则比手术高60%，因此化疗为主的新辅助治疗并不能给患者带来很好的获益。而如果在肺癌早期就开始阻断PD-1信号通路能更好的激活免疫系统和降低肿瘤异质性从而提高抗肿瘤疗效，或许免疫治疗为主的新辅助治疗能取得成功。 为此，研究者在早期NSCLC患者中开展单臂的试验性研究以评价Nivolumab新辅助治疗的安全性与有效性（首要终点），同时研究分析了病理缓解情况、PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）以及突变相关的新抗原特异的T细胞反应（次要终点和探索性终点）。其中新辅助治疗的有效性定义为计划的手术时间延迟不超过37天，所有患者的不良事件根据美国国立癌症研究所不良事件常见术语标准（4.0版本）进行监测。 在初治的、手术可切除的早期（Ⅰ、Ⅱ或ⅢA期）NSCLC患者中，术前给予3mg/kg的Nivolumab（每2周静脉注射）治疗，手术计划在第一次给药后4周进行。在22例患者中，21例符合入组标准，另一例患者因诊断为小细胞肺癌而退出该研究。入组患者中62%为腺癌，81%为Ⅱ期或ⅢA期，86%的患者为正在或既往吸烟者。（见表1） 表1 入组患者的基线情况 Nivolumab新辅助治疗的疗效与安全性 安全性与疗效 在安全性方面，Nivolumab新辅助治疗后没有出现以往未报道过的毒副作用。22例患者中，5例（23%）患者出现治疗相关的不良事件（AE）且只有1例为3级及以上AE。在疗效方面，所有患者都未出现治疗引起的手术延迟，手术和Nivolumab第二次给药的平均间隔时间为18天（11-29天）。 疾病进展 该研究共计21例患者接受手术切除，20例达到完全切除。其中2例（10%）患者为部分缓解，18例（86%）患者病情稳定，1例（5%）患者出现疾病进展。在20例完全切除的患者中，8例（40%）患者在围手术期达到病理降期。 病理学检查 在20例完全切除的患者中，9例（45%）达到主要病理缓解，其中3例患者达到完全病理缓解（pCR，即无可见的肿瘤细胞），但有1例患者在肺门淋巴结检出残存的肿瘤细胞。在达到主要病理缓解的原发肿瘤中，8例可见瘤内与外周血中T细胞数量明显增多，肿瘤内大量淋巴细胞和巨噬细胞的浸润，提示免疫系统的激活与肿瘤的坏死。15例患者进行了组织标本PD-L1表达水平的检测，结果发现PD-L1表达阳性和阴性患者都对Nivolumab有响应。（图1） 图1 Nivolumab新辅助治疗后可切除NSCLC的病理进展情况 其中1例pCR患者肿瘤标本的多重免疫荧光染色结果（图2）显示，在接受Nivolumab治疗前，肿瘤内部仅有少量巨噬细胞为PD-L1 和CD68 ；在Nivolumab给药后，肿瘤内部出现CD8 和PD-1 细胞的浸润，免疫细胞的PD-L1表达水平升高，这一现象与PD-L1的适应性上调机制类似。 图2 Nivolumab治疗诱导肿瘤免疫细胞的浸润与PD-L1表达 基因组分析 肿瘤组织的全外显子测序分析显示，在11例为手术完全切除的患者中，病理缓解率越高患者观察到越高的TMB（图3A）。突变数量与残余肿瘤的百分量成反比（图3B）。PD-L1表达水平与TMB之间无明显的相关性，而突变相关的新抗原负荷与病理缓解率之间存在跟TMB类似的相关性。 图3 Nivolumab新辅助治疗的病理缓解率与TMB的相关性 动态的抗肿瘤免疫反应 肿瘤组织与外周血样本的T细胞受体测序（TCRseq）结果显示，治疗前后相比，突变相关的新抗原特异的T细胞克隆在外周血扩增。 结论 对于早期可切除的NSCLC，Nivolumab新辅助治疗的毒副反应较少，并不会延迟手术时间，45%的患者达到主要病理缓解。PD-L1表达阳性和阴性患者都对Nivolumab有响应。另外，TMB可以预测PD-1抑制剂的疗效。Nivolumab会诱导突变相关的新抗原特异的T细胞在外周血扩增。 讨论 本研究初步探讨了免疫检查点抑制剂在NSCLC新辅助治疗中的安全性与有效性，是首次发表的免疫检查点抑制剂新辅助治疗研究结果。术前Nivolumab治疗配合手术的治疗方案极具潜力，未来有望成为免疫疗法的新方向——从晚期的一/二线治疗扩展到早期的新辅助治疗。本次研究由于入组患者较少、术后随访时间较短，存在一定的局限性。未来需要开展更大规模更长时间的临床试验以进一步明确Nivolumab新辅助治疗的有效剂量与用药时间，同时进一步研究病理缓解率的最佳预测指标。目前，免疫抑制剂的新辅助治疗的临床研究正在多个瘤种中开展，包括多个乳腺癌和肺癌的Ⅲ期研究（NCT03036488，NCT02998528，NCT02519322, NCT02296684，NCT02845323和NCT02575222）。 N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):1976-1986. doi: 10.1056/NEJMoa1716078. Epub 2018 Apr 16. |
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