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大会开幕倒计时：1天！ 2018年3月23日/医麦客 eMedClub/--肿瘤发生、发展过程十分复杂，T细胞在机体抗肿瘤过程中承担者至关重要的作用。PD-1是表达在T细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白，PD-1有两个配体，PD-L1和PD-L2。PD-L1比PD-L2表达更为广泛，主要在造血和造血细胞（包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等）中，由促炎症细胞因子诱导表达。在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。肿瘤细胞表达的PD-L1或PD-L2与T细胞表面的免疫关卡点PD-1结合后能通过对其抑制，进而促进肿瘤的免疫逃逸。正常情况下，抗肿瘤细胞遇到T细胞时，主要组织相容性复合体(MHC）与这T细胞受体（TCR）相互作用激活T细胞。但当肿瘤细胞表面的免疫检查点蛋白PD-L1或PD-L2与T细胞表面的免疫检查点受体PD-1相结合时，会导致PD-1的胞内结构域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，从而减少TCR信号通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成。因此PD-1通路的抑制会加强自身免疫。 注释：Immune checkpoint inhibitors: releasing the brakes on the immunesystem. MHC, major histocompatibility complex; PD-1, programmed death 1;PD-L1,programmed death ligand-1; TCR, T-cell receptor.
目前有3种药物被批准用于非小细胞肺癌免疫治疗，Durvalumab(PD-L1 inhibitor)仍在进行临床试验，抗CTLA4药物例如 Ipilumumab 和 Tremelimumab 与 PD-1 or PD-L1 抑制剂联合治疗NSCLC的临床研究也正在进行。如表： 虽然免疫治疗取得了极大进展，但免疫治疗相关毒性不可忽略。非小细胞肺癌传统化疗有很大不同，免疫治疗相关毒性及早发现、及早处理，患者可继续从免疫治疗中获益。然而，若发现较晚，免疫疗法的毒性例如肺炎、胃肠炎、内分泌疾病、肝炎等不妥善处理时可危及生命。我们欣喜地看到了免疫治疗在晚期ＮＳＣＬＣ治疗中所取得的成果，但也不应忽视目前存在的问题，相信通过医学工作者的共同努力，开启真正的免疫治疗时代将不再遥远。以下是第18届世界肺癌大会WCLC上报道的一些免疫新进展。 背景: 随着新的免疫治疗PD-1抗体的兴起，IV期非小细胞肺癌患者的疗效得到很大得提高。目前，Nivolumab被批准为NSCLC的二线治疗，不需检测PD-L1的表达水平。Pembrolizumab在二线治疗中被批准用于PD-L1阳性（>或= 1% TP S）患者，一线中被批准用于PD-L1高表达（>或= 50% TPS）患者。在一些国家，以基于铂类为基础的联合化疗加Pembrolizumab被批准用于PD-L1中度表达 (1-49% TPS) 和高表达患者的一线治疗。其他PD-L1的抗体已经取得了积极的III期临床试验结果（如Atezolizumab），或大型III期临床试验已经完成了,而最终结果是期待已久的（如Durvalumab）。基于此基础上，对NSCLC联合放疗的理论基础和正在进行的临床研究初步成果进行总结。 方法:从美国临床试验数据库（Clinicaltrials.gov） 用“immmunotherapy”和 “RTx”检索正在进行或已启动的临床试验。我们将NSCLC患者分为：a）局部进展期不可手术切除的III期患者；b）不可手术切除的IV期患者；c）在早期患者联合免疫治疗和立体定向放疗；d）转移性疾病。 结果： a) 在最近的Pacific Trial 中，不可手术III期NSCLC患者在同时CTx/RTx 治疗后行Durvalumab巩固治疗VS安慰剂，最新结果显示PD-1抗体疗效显著。在这种情况下Durvalumab作为维持治疗PFS显著增长。理论上，同时 CTx/RTx 或者只有RTx治疗后，患者双链DNA断裂会导致肿瘤突变负荷增加，从而提高PD-1或PD-L1抗体的治疗效果。对于不能手术的III期非小细胞肺癌患者，在同时放化疗后行PD-1抗体巩固治疗是一个提高患者长期生存期的合理决策。其他正在进行的临床实验包括联合 RTx 同步PD-1免疫治疗或同步CTx/RTx 同步PD-1抗体治疗。这些试验都只是总结，提出纲要，只有一个II期研究Pembrolizumab作为维持治疗的研究结果在2017年 ASCO 上报告。最新结果显示治疗效果是好的且毒性可耐受，但是最后的生存数据仍在等待中。目前其他的临床试验也包括联合CTx PD-1免疫疗法 同时RTx。当然，其他免疫治疗药物如CTLA4抗体或结合PD-1（如Nivolumab，Pembrolizumab，Atezolizumab，Durvalumab）和CTLA4抗体 (Ipilimumab, Tremelimumab)也在Ⅲ期非小细胞肺癌患者中进行研究。 b）一些试验也希望提高免疫治疗(PD-1/PD-L1 和CTLA-4)和对肿瘤病灶同步RTx的系统疗效。“Episcopal Effect”的几个临床试验正在进行。从理论上讲，经针对特定肿瘤病灶实行RTx治疗导致肿瘤溶解，肿瘤相关抗原释放进入血液循环，可以提高免疫检查点抑制剂治疗的系统免疫疗效。经过精心挑选的病例报告提供了支持这一论题的提示，但只有随机试验才能最终证实这种方法的有效性和可行性。 c)针对早期不能手术的非小细胞肺癌患者也可能从立体定向局部烧蚀RTx技术联合新的免疫疗法中获益。几个联合Nivolumab，Pembrolizumab， Atezolizumab和Durvalumab的临床试验正在进行中。另外，铂类为基础的CTx和 免疫治疗 RTx 也成为研究的热点。 d) 最后，提高局部和系统治疗对于转移的患者 (M1a, M1b, M1c一个器官内少于4处的，例如脑）很重要。 结论: 对于III NSCLC，Durvalumab巩固治疗有成为新的一线治疗的潜能，我们期待该试验的最终结果，以便为今后的治疗战略得出更有效的结论。检查点抑制剂的免疫疗法已经被批准用于IV期NSCLC患者的标准治疗，相信随着越来越多临床试验开展，免疫疗法会更加成熟，使更多患者受益。
OA 17.01 Pemetrexed-carboplatin 加Pembrolizumab作为晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗：KEYNOTE-021COHORTG更新 背景: 这项多中心，开放标签的1/2期keynote-021队列研究（ClinicalTrials.gov,NCT02039674）评估Pembrolizumab 培美曲塞 卡铂VS单用卡铂作为晚期非鳞非小细胞肺癌患者的一线治疗比较。队列G的初步分析显示(至少6个月的随访，平均10.6个月)，Pembrolizumab极大地提高了ORR（估计治疗效果差异26%，P=0.0016）和PFS( [HR]，0.53；P=0.010）。OS的HR为0.90 (95% CI, 0.42-1.91)。在随后的分析（平均随访14.5个月），OS的HR为0.69（95% CI，0.36-1.31）。显示的数据结果截止至2017年5月31日。 方法: 没有事先全身治疗，没有 EGFR突变或ALK易位的IIIB / IV期非鳞状非小细胞肺癌患者随机1:1（通过PD-L1 TPS≥1%和＜1%分层）分到化疗组（接受4周期卡铂AUC=5 培美曲塞500 mg/m2 /3周，继而予培美曲塞维持治疗）或化疗免疫组（同样化疗方案 Pembrolizumab 200 mg/3周）。Pembrolizumab治疗持续2年。化疗组患者如果有影像学进展可以转向Pembrolizumab单药治疗。采用RECISTv1.1评估疗效。 结果: 123例患者被随机分组，中位随访时间为18.7个月（范围，0.8-29.0月）。免疫化疗组的ORR（总有效率）是 57%， 化疗组的ORR是 32%（估计差异，25%；95% CI，7% - 41%； P = 0.0029）。免疫化疗组相比化疗组，PFS显著提高(HR, 0.54; 95% CI, 0.33-0.88; P=0.0067)，中位PFS（95% CI）分别为19.0 (8.5-NR)个月和 8.9(6.2-11.8) 个月。OS的HR为0.59（95% CI，0.34-1.05；P = 0.0344）。化疗免疫组和化疗组的中位OS（95% CI）分别没有达到(22.8-NR)个月和20.9 (14.9-NR)个月。18个月生存率分别为70%和56%。3--5级治疗相关的不良反应发生在免疫化疗组发生率为41%，在化疗组为29%。 结论: PFS、ORR和OS这三个分析指标中，化疗免疫组相对于化疗组OS的HR继续改善(HR: 0.90 to 0.69 to 0.59)。最先的初步分析结果显示免疫化疗组PFS和ORR相对于化疗组显著提高，这个结果随着随访时间延长（中位数，18.7个月）得到维持。
OA 17.03 NIVOLUMAB 含铂双药化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者：checkmate012 3年随访 更新 背景: 对于很多晚期 NSCLC患者，含铂双药化疗是一线标准治疗方案，但化疗反应不持久（约4.5-6个月）。化疗可提高提高非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂的敏感性。Nivolumab，一个完全的人程序化死亡抗PD-1抗体，证明可使经其它治疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的长期生存获益。在这里，我们展示I期试验CheckMate012(NCT01454102)一线Nivolumab 联合化疗的安全性和有效性最新研究成果。 方法:接受单纯化疗的IIIB/IV期 NSCLC患者根据组织学随机分成3组，Nivolumab Q3W 铂类为基础的双药化疗：Nivolumab 10 mg/kg 吉西他滨-顺铂（所有鳞状细胞癌）, Nivolumab10 mg/kg 培美曲塞-顺铂（所有非鳞状）, and Nivolumab 10 mg/kg 或 5 mg/kg 紫杉醇-卡铂（任何组织）。在4个周期Nivolumab 化疗之后，给予Nivolumab单药维持治疗直至疾病进展或者不可耐药药物毒性。主要的研究目标是安全性，次要研究终点是ORR, PFS, 和OS。 结果: 56 个患者入组。年龄中位数为63.5岁，46%为男性，其中14%为从不吸烟者，29%为鳞癌。至少随访时间为45.5个月。化疗中位持续时间为12周（4周期，范围： 3–18 周），Nivolumab治疗的中位持续时间为17–22周。与2014年9月发布的数据相比，接受Nivolumab维持治疗的患者没有出现新的不良反应。ORR 为46%。中位反应持续时间为10.4个月 (95% CI: 5.1, 26.3)，中位PFS为6个月(95% CI: 4.8, 8.3)，中位OS为19.2个月 (95% CI: 14.1, 23.8)，3年OS率为25%。肿瘤PD-L1表达 <1% (n=23) vs ≥1% (n=23)的ORR 和OS相似，分别为：ORR 48% vs 52%; 中位 OS 19.2个月(95% CI: 12.2, 23.8) vs 20.2 个月 (95% CI: 10.9, 27.2)。3年生存率在PD-L1表达的两个亚组都是22%。 结论: Nivolumab加化疗导致部分患者生存时间延长，3年生存率为25%。无论肿瘤PD-L1的表达情况，所有患者的ORR和OS相似。这些结果支持Nivolumab联合化疗作为一线治疗晚期NSCLC患者，这个临床试验正在 CheckMate227 (NCT02477826)中进行。
OA 17.02 更新BIRCH STUDY 的最新疗效：Atezolizumab 一线治疗晚期PD-1阳性非小细胞肺癌患者 背景: 抗PD-L1抗体Atezolizumab阻断了PD-L1和它受体 PD-1 、B7.1之间的相互作用，从而恢复机体抗肿瘤免疫。一项II期临床试验研究Atezolizumab单药治疗晚期PD-1阳性非小细胞肺癌患者(BIRCH; NCT02031458)。初步分析显示一线和二线NSCLC患者能从Atezolizumab单药治疗中获益。这里我们提供接受一线 Atezolizumab治疗的患者的最新生存数据（中位数随访时间为29.7个月）。 方法: 符合条件的患者有单纯化疗，局部晚期或转移性（但无中枢神经系统转移）NSCLC患者。TKI治疗前要求患者有 EGFR突变或ALK重排 。需检测肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（IC）PD-L1的表达，用VENTANA PD-L1 (SP142)法检测。入组的患者有TC2/3 或 IC2/3 (PD-L1 阳性≥ 5% of TC或 IC) 。Atezolizumab 1200 mg/3周直至疾病进展或不可接受毒性。主要的观察终点是ORR。次要终点包括 ORR, DOR, PFS(RECIST v1.1) 和 OS。 结果: 中位随访时间为29.7个月，中位OS为26.9个月（TC3或IC3亚组）和24个月（所有患者）；ORR为 35%（TC3或IC3亚组）和26%（所有患者；表）。在可评价的患者中，EGFR突变患者的ORR为31%(4/13)，野生型EGFR患者的ORR为23%（24/103）；KRAS突变患者的ORR为31%（10/32），野生型KRAS患者的ORR为24%(16/66)。 结论: 超过 2年的随访，无论有无 EGFR或KRAS突变，Atezolizumab显示持久的疗效，这些数据表明，Atezolizumab单药治疗具有广阔作为一线治疗的前景。正在进行的III期临床试验正在评估以Atezolizumab为基础的方案VS化疗一线治疗 NSCLC患者疗效。
OA 17.06对KEYNOTE-024的更新：PD-L1 TPS≥50%的晚期非小细胞肺癌患者Pembrolizumab与含铂为基础的化疗的比较 背景:keynote-024（临床试验，nct02142738）是一个多中心、国际性、3期、随机、开放标签的临床对照试验。这个随机对照试验是PD-1抗体Pembrolizumab与含铂为基础的化疗作为一线治疗PD-L1 (TPS) ≥50% 和没有 EGFR突变或者 ALK 重排患者的晚期非小细胞肺癌患者的疗效比较。从keynote-024初步分析结果表明，经过中位随访11.2个月，Pembrolizumab显著改善PFS（HR = 0.50； P＜0.001）和OS（HR = 0.60，P = 0.005； ），与化疗相比，治疗相关的不良事件率低更低。 方法:患者随机分配到接受35个周期的Pembrolizumab 200 mg每3周/次，或根据研究者的选择4-6个周期的卡铂/顺铂 吉西他滨，卡铂 紫杉醇，顺铂/卡铂 培美曲塞,加培美曲塞维持治疗。随机化分层根据ECOG(0vs 1), 组织学 (鳞癌vs 肺鳞癌), 和区域(东亚vs 非东亚)。 继续治疗直至疾病进展（根据RECIST 1.1评估），不可耐受毒性或不同意继续治疗。化疗病人出现疾病进展可以转为接受Pembrolizumab单药治疗。化疗反应每9周评估一次。主要观察终点是PFS；次要终点是OS、ORR和安全性。 结果: 305个患者接受试验(Pembrolizumab组n=154; 化疗组 n=151)。收集数据截止时间为2017年7月10日，中位随访时间为25.2个月，73例患者（47.4%）在Pembrolizumab组和96例患者（63.6%）在化疗组中死亡。 OS 的HR 为0.63 (95% CI, 0.47–0.86; nominal P=0.002)。Pembrolizumab组中位(95% CI) OS 是 30.0个月 (18.3–not reached)，化疗组的中位OS为14.2个月 (9.8–19.0)。Kaplan Meier生存分析示Pembrolizumab组OS为12个月的患者达70.3% (95% CI,62.3%–76.9%)，而化疗组为54.8% (95% CI, 46.4%–62.4%)。82名患者从化疗组转向Pembrolizumab组。治疗相关的不良事件在Pembrolizumab较化疗组少（76.6% vs90%），3-5 级治疗相关的不良反应也较少(31.2% versus 53.3%)。 结论: 超过一半患者有较长的随访期，结果显示一线Pembrolizumab 单药优于含铂类为基础的化疗。
OA 17.07 Atezolizumab二线治疗 NSCLC患者的长期生存，III期随机对照试验OAK STUDY
背景: Atezolizumab（抗–PD-L1）抑制PD-1、B7.1与PD-L1的结合从而恢复机体抗肿瘤免疫。AtezolizumabVS多西他赛的OAK III期研究表明Atezolizumab的OS更长。850入组OAK的长期存活者(LTS)特征被评价和描述。 方法: 患者分成两组：一组接受静脉 Atezolizumab（1200毫克）每3周/次，直到疾病进展或失去临床效益；另一组接受多西他赛（75 mg/m2）直到疾病进展/不可耐受毒性。不允许交叉治疗。患者长期生存（LTS ）被定义为OS ≥ 24 个月， 非长期生存（non-LTS）指24个月内死亡的患者。数据截止2017年1月23日。 结果: Atezolizumab组的2年生存率较多西他赛组高，分别为31%与21%。至少随访26个月后，在Atezolizumab组有119 个LTS vs 279个非LTS，在多西他赛组有77 个LTS vs 299个非LTS。Atezolizumab组的LTS和非LTS的特征表现如（表）所示。Atezolizumab组的LTS在非鳞癌和PD-L1高表达的肿瘤患者较多，但也包括低/无PD-L1表达的肿瘤患者（40.3%）。Atezolizumab组LTS 的ORR高于非LTS，分别为39.5%和5%。52.9%Atezolizumab组和71.4%多西他赛组LTS在协议治疗停止后接受抗肿瘤治疗的非协议治疗。多西他赛组51.9%LTS与12.7%非LTS接受非协议的免疫治疗。Atezolizumab组LTS的平均治疗时间为18个月。Atezolizumab组LTS有一个相对治疗的安全性。 结论: Atezolizumab较多西他赛有更好的2年OS获益，且耐受性更好。大多数多西他赛组LTS有检查点抑制剂作为非协议性治疗。Atezolizumab 组LTS似乎有良好的预后因素，包括非鳞癌。Atezolizumab的良好预后不局限于 PD-L1的表达。 OA 17.08 转移性非小细胞肺癌(NSCLC)局部消融治疗完成后用Pembrolizumab治疗的II期临床研究。 背景: 转移的NSCLC患者可能从局部治疗（LAT）例如手术、立体定向放疗中获益。然而，还不清楚是否系统治疗能否增加局部治疗患者的疗效。本II期临床试验是研究LAT后予Pembrolizumab治疗的疗效。 方法:所有入组患者均已经完成LAT治疗。完成LAT治疗之后4-12周内开始予 Pembrolizumab，200mg，每21天/次，持续6个月，若无疾病进展及可耐受毒性，可持续用1年。从LAT治疗开始就开始PFS和OS的评定。 结果: 从2015年1月开始招募患者，39患者入组。年龄中位数是64岁，54%为男性，90%为白种人。吸烟史患者占90%,中位吸烟指数为32包年。最常见的转移部位是肺（15个患者），脑（13个患者）和骨（8个患者）。局部治疗包括手术（24个患者）、SRT（23个患者）和同步放化疗（17个患者）。不良事件（AE）大多是轻度和自限性的。有个3级肺炎和一个3级的肾上腺皮质功能不全事件。从LAT治疗开始的平均随访时间为16个月。迄今为止，有11个病人有进展或死亡。中位PFS还没有达到。PFS率（ SE）在6, 12和18个月分别为92% 5%, 64% 9%和64% 9%,其中16个患者超过12个月，4个患者超过24个月。迄今为止，已有8人（21%）死亡。中位OS尚未达到。OS率（ SE）在6, 12和18个月分别为100%，90% 6%和75% 9%，其中22个患者超过12个月，5个患者超过24个月。 结论: 局部治疗之后予Pembrolizumab治疗是可行的和可耐受的。继续随访证明这些结果是有必要的。更新的生存数据将会被公布。
MA 02.01 免疫检查点抑制剂治疗后进展的NSCLC患者予 SITRAVATINIB 联合NIVOLUMAB治疗的临床有效性证据 背景: 以针对抵抗免疫检查点抑制剂治疗(CIT) 的联合治疗是恢复或提高经免疫治疗后进展的晚期NSCLC患者的合理途径。Sitravatinib 是光谱选择性TKI，靶向 TAM 受体 (Axl, MER), split家族受体(VEGFR2 和KIT), 和MET。在肿瘤微环境（TME），Sitravatinib通过靶向消耗免疫抑制2型肿瘤相关的巨噬细胞，调节性T细胞和髓源性抑制细胞（MDSC）和增加树突状细胞抗原递呈能力，从而增强抗肿瘤效应T和NK细胞的免疫应答，进而增加抗肿瘤能力。由于这些多效性的免疫激活作用，联合Sitravatinib和Nivolumab恢复或者提高免疫检查点抑制剂治疗(CIT)治疗免疫抑制的NSCLC是合理的。 方法: MRTX-500是一个II期临床试验，研究Sitravatinib联合 Nivolumab治疗CIT治疗后进展的非鳞状NSCLC患者的疗效。主要目的是以ORR（通过RECIST 1.1）评估联合治疗的临床疗效。根据先前CIT 的治疗效果分组（临床获益组vs疾病进展≤12周）。Sitravatinib口服给药连续治疗；Nivolumab是给予静脉注射，每2周240毫克。 结果: 联合治疗的剂量分为Sitravatinib每日120 mg 口服, Nivolumab240 mg 每两周静脉给药。截至2017年6月20日，已有11名患者入组，6/11患者可进行肿瘤评估。经RECIST评估，2名患者取得了PR。第一位是一个72岁脑转移经过多种方法治疗的NSCLC女患者，她前接受Pembrolizumab治疗，病情稳定了14个月。然而，在首次疾病评估时证实为PR。 第二名患者是一个71岁全身多处转移的NSCLC女患者，先前接受多种方法治疗，包括Nivolumab，但是在首次疾病评估获得PR。至今，治疗的不良反应是可控制的。 结论: 这项研究正在进行和不断地招募患者。
MA 02.06 BRAF突变的NSCLC患者: 免疫抑制剂治疗和抗BRAF治疗与PD-L1 表达,肿瘤突变符合（TMB）, 微卫星不稳定状态（MSI）的关系。 背景：免疫检查点抑制剂在BRAF突变的NSCLC患者中的疗效尚未明确。在这些肿瘤中，不同预测疗效的的因素（例如：PD-L1的表达，肿瘤突变负荷TMB和微卫星不稳定状态MSI）需要进一步评估。 方法:一项回顾性分析研究了30例2013年8月至2017年5月BRAF突变的晚期NSCLC患者。患者被分成两组，BRAF V600 E (A组, N=16),非V600E BRAF (B组, N=14)。16名患者的PD-L1用免疫组化检测，TBM和MSI分别在9名和11名患者中检测，ICPI治疗和靶向治疗的中位PFS和中位OS由Kaplan-Meier 生存分析得到。 结果: 基线特征:平均年龄66岁（范围39-98）；男性53%；吸烟、已戒烟、不吸烟、不明确的患者分别占13% 、44%、 40% 、3%。10个患者接受ICPi (Nivolumab-8, Pembrolizumab-2), 13个患者接受抗BRAF治疗 (达拉非尼 曲美替尼-6, 达拉非尼-4, 维罗非尼-3)。4名患者BRAF V600 E PD-L1 ≥ 50%；1名患者对达拉非尼 曲美替尼联合治疗有反应（反应仍在持续，7.1 个月）；2名患者刚开始接受ICPi，尚未评估。1名非V600E BRAF突变的NSCLC患者对达拉非尼有效持续 6.7 个月。 结论:BRAF 突变的NSCLC患者与PD-L1高表达、低或中度TMB 和MSI 稳定状态有关。ICPi 会导致BRAF V600E突变和非V600E BRAF 突变NSCLC患者的对治疗的有效反应延长。一些非V600E BRAF 突变NSCLC患者可从 抗BRAF 靶向治疗中获益。
MA 03.09 关于一线免疫治疗非小细胞肺癌的价格与疗效 背景: 根据KEYNOTE 021G II期临床试验FDA批准Pembrolizumab与卡铂/培美曲塞联作为一线联合治疗转移性非鳞NSCLC患者。这项试验的123例病人随机分为卡铂/培美曲塞，以培美曲塞维持治疗组与卡铂/培美曲塞/ Pembrolizumab，并以Pembrolizumab和培美曲塞维持治疗组。卡铂/培美曲塞/ Pembrolizumab组的无进展生存期(PFS) 更长 (未达到vs. 8.9 个月, HR 0.49, 95% CI0.29-0.83, p=0.0035)。与一线化疗相比，Pembrolizumab可提高PD-L1高表达患者的PFS和OS。应该提供药物价格信息以便作出更好的决策。 方法:剂量的计算根据GFR125, BSA2.00 m2,卡铂AUC=5, 培美曲塞500mg/m2, 和Pembrolizumab 200mg。药物价格从Centers forMedicare & Medicaid Services 中获得。 结果: 4个周期卡铂/培美曲塞/ Pembrolizumab之后予 Pembrolizumab 和 pemetrexed 维持治疗价格为 $618,889。4个周期卡铂/培美曲塞之后予培美曲塞维持治疗价格$249,972。 4个周期Pembrolizumab 单药治疗价格为$368,917。（如图所示） 结论: 虽然化疗加入Pembrolizumab后PFS提高了，但是治疗价格也提高了2.4倍（$249,972 VS $618,889）。III期临床试验正在进行以在更多人群中明确Pembrolizumab联合化疗的疗效。卡铂/培美曲塞/ Pembrolizumab组价格是单独用Pembrolizumab 治疗组价格的1.75倍，对于PD-L1高表达的患者加入化疗能否获益尚未清楚，应进一步研究能从这昂贵方案中获益的人群。
MA 05.08 循环肿瘤DNA预测NIVOLUMAB治疗晚期NSCLC患者的疗效。 背景: 免疫治疗已成为肺癌患者治疗的选择之一，Nivolumab第一个被证明用于二线治疗非小细胞肺癌有效。然而预测疗效的因子尚未清楚。近年来，越来越多循环肿瘤DNA（ctDNA）的研究，ctDNA涉及的临床内容逐渐扩大，包括预测预后、监测疗效、驱动基因抗性、评估术后残余肿瘤负荷。本研究纳入手术切除或者通过活检获得肿瘤组织的患者，同时对血浆中体细胞突变进行监测。然后，我们利用这些来源于肿瘤组织的体细胞突变作为肿瘤标记物。我们在Nivolumab进行治疗之前和之后收集血浆样本监测是否早期ctDNA水平的改变可以预测治疗效果。 方法:2016年2月1日至2016年9月30日14名接受Nivolumab治疗的患者纳入组。在接受Nivolumab治疗之前，接受治疗1，2，4，6，8周之后采集外周血标本，为了监测组织中的体细胞突变和总血浆DNA，我们对这53个基因的整个外显子进行了有针对性的测序，并进行了下一代测序。肿瘤组织和血浆中的基因突变在这里被定义为ctDNA。评估接受Nivolumab治疗后ctDNA水平的早期变化能否预测治疗效果。 结果: 16名患者中，6名对治疗有反应，8名患者无反应，ctDNA在高肿瘤负荷的患者血浆样本中检测到的频率较高 (p=0.02)。除此之外，ctDNA分析显示等位基因水平2周内下降和较好治疗反应相关，相关，则与较差的治疗反应相关。 结论:对肿瘤高负荷的患者，血浆ctDNA的分析可预测Nivolumab治疗后2周内的疗效。
MA 05.09 NSCL患者肿瘤组织中T细胞效应因子表达与ATEZOLIZUMAD疗效有关。 背景: T细胞效应因子（Teff）是机体免疫力的一个标记物，在Atezolizumab vs 多西他赛二线治疗NSCLC患者的II期临床试验POPLAR中，T细胞效应因子的基因表达与Atezolizumab 的OS获益有关。我们在一个更大的III期临床试验OAK中研究T细胞效应因子的基因表达与 Atezolizumab 疗效的关系。 方法: 接受二线治疗的NSCLC患者随机分配到接受Atezolizumab 或者多西他赛，T细胞效应因子被定义为3个基因，分别为PD-L1, CXCL9,和 IFNγ，然后测每个基因的表达。通过SP142免疫组化测PD-L1 的表达，根据PD-L1的表达将肿瘤细胞分为TC1/2/3 和肿瘤浸润免疫细胞分为IC1/2/3 ，他们的PD-L1的表达均 ≥ 1% 。 结果: 850名OAK试验中的753名患者入选接受T细胞效应因子基因表达检测。虽然相对于多西他赛，Atezolizumab组 BEP 患者的PFS 没有明显提高 (HR, 0.94 [95% CI: 0.81, 1.10]) ，TC1/2/3 or IC1/2/3 亚组的PFS也没有明显提高(HR, 0.93 [95% CI: 0.76, 1.15]), 但可看到随着T细胞效应因子基因表达增加，Atezolizumab的PFS阶梯状上升。T细胞效应因子基因表达增加OS也增加。（如图所示） 结论: 这是首个表明T细胞效应因子标记物与肿瘤免疫治疗疗效关系的大型III期随机试验。T细胞效应因子基因表达反应机体的免疫力，可能是比PD-L1更灵敏的生物标记物，筛选出合适的患者接受Atezolizumab治疗，使其PFS获益。 MA 10.03 ATEZOLIZUMAB对比多西他赛2/3线治疗NSCLC患者的3年生存和反应持续时间的II期随机对照临床试验 (POPLAR) 背景:在一个II期随机对照临床研究（POPLAR）显示Atezolizumab用于治疗晚期NSCLC相对于多西他赛有更长的OS，而这一结论也最后在III期随机临床研究OAK证实。在这里展示了POPLAR研究的3年生存分析，这是至今为止抗PD-L1/PD-1二线治疗NSCLC的最长生存随访报道。 方法:患者被随机1:1分配到接受Atezolizumab组 (1200 mg) 或多西他赛组(75 mg/m2) IV q3w，用VENTANA SP142 免疫组化方法检测PD-L1的表达，对肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润细胞(IC)进行分层。通过Kaplan-Meier生存分析OS。截止至2017年4月7日，最低随访时间为3年。 结果:Atezolizumab vs 多西他赛的2年和3年生存率分别为 32.2% vs 16.6% 和18.7% vs 10.0%。Atezolizumab vs 多西他赛的OS通过组织学和PD-L1表达亚组分析比较（如图）。TC3 或IC3 亚组的OS最获益，相对于多西他赛，Atezolizumab的TC0和IC0 亚组的OS更长。在两组的ORR均为15%，但Atezolizumab组的中位持续反应时间是多西他赛组的3倍（22.3 个月[95% CI: 11.6, 31.1] VS 7.2 个月 [95% CI: 5.8, 12.2]）。Atezolizumab相对于多西他赛更安全，这和之前的报道一致。
结论:相对于多西他赛，Atezolizumab 有更长的2年和3年OS。患者对Atezolizumab的耐受性好，反应持久。这些长期OS研究结果与OAK研究结果一致。 P1.07-010 外周血生物标记物与NIVOLUMAB治疗NSCLC患者的关系。 背景: 免疫治疗已经被证实对很多晚期肿瘤有效。由于只有一小部分患者对免疫治疗有持久反应，而且有免疫相关的副反应，因此能从Nivolumab治疗中获益得合适人群显得尤为重要。我们研究实验室常规检查结果对Nivolumab治疗晚期或复发性NSCLC患者疗效的影响--包括外周血细胞计数例如绝对中性粒细胞计数（ANC），绝对淋巴细胞计数(ALC)，绝对单核细胞计数（AMC）和绝对嗜酸性粒细胞计数（AEC）。 方法: 134名接受Nivolumab治疗的晚期或复发性NSCLC患者接受分析。单变量和多变量分析评估患者生存和外周血细胞计数的关系。在治疗开始前测外周血细胞参数，包括绝对中性粒细胞计数（ANC），绝对淋巴细胞计数(ALC)，绝对单核细胞计数（AMC），绝对嗜酸性粒细胞计数（AEC），血清C反应蛋白和乳酸脱氢酶水平。观察点为PFS，OS和反应率。我们进一步评估了这些因素与肿瘤组织的PD-L1表达水平之间的联系。 结果: 通过分析可知低ANC,高 ALC和高 AEC与更长PFS有关 (P 值分别为0.001，0.04和0.02)，OS也更长（P值分别为 0.02,0.04和 0.003）。有1个有利因素的患者疗效不如有2个或3个有利因素的患者。3个、2个、1个有利因素患者的中位 PFS分别为209, 87和42天，反应率分别为43.5%, 27.1%和5.9% 。 结论:低ANC, 高ALC和高AEC与Nivolumab好的疗效相关，这3个有利因素对患者生存和反应率的影响不同。
P1.07-039 血生物标记物与抗PD-1抗体治疗晚期NSCLC患者的疗效关系。 背景: 抗PD-1抗体可提高转移性或局部晚期NSCLC患者的OS和PFS。目前，没有血液的生物标志物可预测抗PD-1抗体治疗NSCLC患者的疗效。 方法:回顾性分析抗PD-1抗体治疗局部进展或转移性NSCLC患者，检测未接受治疗前和接受治疗过程中血白细胞计数 (WBC)、绝对中性粒细胞计数(ANC)、绝对淋巴细胞计数(ALC)、绝对中性粒细胞计数/淋巴细胞计数 (ANC/ALC)、绝对嗜酸性粒细胞计数(AEC)、血小板计数和髓系与淋巴细胞比值 (M:L) ，进行Kaplan–Meier 生存分析和Cox回归分析。 结果: 纳入从从2015年1月至2017年4月共157名接受Nivolumab或Pembrolizumab治疗的患者。中位随访时间为20个月，中位OS和PFS分别为13.4个月和2.6个月。治疗前高水平的ANC, AMC,ANC/ALC 和M:L 与患者不好的预后相关。相对于治疗前ANC/ALC <5.9的患者，ANC/ALC≥ 5.9的患者有更高的死亡风险[hazard ratio(HR) = 1.65; 95% CI 1.06–2.56, p 0.027]与疾病进展的可能[HR =1.65; 95% CI 1.17–2.34, p 0.005]。相对于治疗前M:L 比率<11.3的患者，M:L 比率 ≥ 11.3的患者有更高的死亡风险[HR = 2.13;95% CI 1.32–3.44, p 0.002]，多变量分析也是同样的结果[HR = 1.89, p 0.015]。从治疗后第8周开始ANC和WBC的增加与更短的OS相关，分别为ANC [HR 1.10, p0.006]和WBC [HR 1.11, p 0.004]。
结论: 抗PD-1抗体治疗NSCLC患者中，增加ANC/ALC比率和M:L比率与较短的PFS和OS相关。这些生物标志物的预测价值可能有助于风险分层、治疗策略的选择，还需更大的前瞻性研究进一步证明其可行性。 P1.07-044中性粒细胞/淋巴细胞比率作为预测性的标记物对抗PD-1抗体治疗NSCLC患者的影响。 背景: 抗PD-1抗体通过阻断PD-1/PD-L1通过恢复细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性从而提高晚期NSCLC患者的生存率。PD-1和它的配体PD-L1在肿瘤微环境起着重要的作用，与炎症因子密切相关。我们在这里回顾性分析外周血生物标记物预测抗PD-1抗体治疗效果的潜能。 方法:2016年2月至2017年3月用抗PD-1抗体Nivolumab治疗NSCLC患者纳入分析。我们分析外周血中作为炎症标记的不同白细胞计数和C反应蛋白。 结果: 19名患者入组。中位年龄为67岁，ECOG-PS 为0 或1 的患者有 16 名(84.2%)。10名患者为肺鳞癌(52.6%),9名为鳞癌 (47.4%)。中位随访时间为7.2个月（范围：2.2-16.1 个月），中位无进展生存PFS为2.5 个月。疾病控制率(DCR)为42.1%, ORR为 26.3%。治疗前低水平的绝对淋巴细胞计数 (ALC)，高水平的绝对中性粒细胞计数(ANC)、中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、血小板/淋巴细胞比率 (PLR)与患者较短的生存相关。NLR减小与较长的PFS 相关，且NLR维持在较低水平直至疾病进展。 结论:治疗前低水平的ANC, NLR 和 PLR与患者较长生存相关，在Nivolumab治疗期间NLR增加会导致疾病进展。通过以上可以得出外周血生物标记物可能有预测抗PD-1治疗效和获得耐受性的潜能。
P2.02-027炎症标记物能否预测NIVOLUMAB治疗晚期NSCLC患者的疗效？ 背景: 中性粒细胞/淋巴细胞比值（作为系统炎症标记物）增加与NSCLC患者不良预后相关，然而炎症标记物对Nivolumab治疗疗效影响的数据有限。我们在NSCLC患者中分析是否NLR和Nivolumab疗效相关，同时评估中心粒细胞百分比 (NCP)，最后得出这些标记物能否预测Nivolumab疗效或反应Nivolumab治疗的预后。我们也在化疗NSCLC患者中测NLR 和NCP。 方法:2015年1月至2017年5月接受Nivolumab治疗的40名NSCLC患者回顾性地纳入研究。根据NLR≥5或 <5患者被分成两组。用log-rank,Kaplan-Meier和Cox比例模型对NLR 或 NCP与PFS和OS的关系进行分析。同时分析化疗组的54名NSCLC患者。 结果: Nivolumab组中位年龄为67岁。13名患者(32.5%) 为 NLR≥5，5名患者(12.5%) 为NCP≥80%。在化疗组，中位年龄为69岁。31名患者 (57%) 为NLR≥5 ，10名患者 (18.5%) 为NCP≥80%。在Nivolumab 组，NLR<5 (log-rank p<0.0001)或NCP<80% (log-rank p<0.0001 -PFS-, p=0.01 -OS-)患者的PFS和OS 更长。化疗组的患者结果相似。完整的中位PFS和OS, Cox比例模型如图所示。
结论: 系统炎症标记物NLR，NCP在一定程度上可以反应Nivolumab治疗NSCLC患者的预后而不是预测。NLR<5 和NCP<80%与 NSCLC患者更长的PFS和OS相关。  |
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