导读：2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开，今年的会议主题是“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”。目前已有4个不同的PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于肺癌领域的治疗，包括PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab），以及PD-L1抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab）和德瓦鲁单抗（Durvalumab）。本届WCLC大会上，我们也欣喜的看到国产PD-1抑制剂开始闪亮舞台，带来了源自中国肺癌临床研究的声音。如今大会已落下帷幕，会上又有哪些免疫治疗领域的重要临床进展呢？ 1） 信迪利单抗新辅助治疗可切除NSCLC主要病理缓解率高达40.5%，值得进一步深入探索研究招募未经治疗的、可手术切除的ⅠA期～ⅢB期NSCLC患者，同时要求原发病灶≥2cm、ECOG PS评分为0、年龄在18～75岁之间。入组的患者经过PET-CT检查，排除远处转移之后，接受2周期的信迪利单抗新辅助治疗（200mg，q3w）。在距离开始接受信迪利单抗治疗的第29至43天之内，进行第二次PET-CT检查，评估治疗疗效并证实无远处转移者，接受手术切除。根据术后病理诊断进行重新分期后，患者将接受以下三种辅助治疗：传统化疗联合或不联合放疗、信迪利单抗单药治疗、传统化疗联合信迪利单抗治疗。研究主要终点是信迪利单抗首剂治疗后90天或者手术切除后30天内出现的不良反应、手术并发症及新辅助治疗是否导致手术延期等。次要研究终点包括ORR、MPR以及DFS。  共有40例患者接受药物安全性评估，且均完成了2个周期的新辅助治疗。有3例患者接受了探查术，其中1例患者在术中冰冻病理证实胸壁结节转移，另2例患者在辅助治疗后评估为SD。另外37例患者接受了手术切除，其中1例肺鳞癌患者为R2切除，36例患者均为根治性切除（R0）。40例患者中位年龄为62岁（47～70岁），其中男性33例；肺鳞癌患者最多，为33例（82.5%）；32例为吸烟患者。ⅠA期2例（5%）、ⅠB期6例（15.0%）、ⅡA期1例(2.5%)、ⅡB期13 (32.5%)、ⅢA期10例 (25.0%)、ⅢB期8例 (20.0%)。  安全性方面，整体治疗相关不良反应发生率为52.5%（21例），其中≥3级为10%（4例）。最常见的不良反应包括乏力（17.5%）、甲状腺功能减退（17.5%）、发热（15%）、谷氨酰转移酶升高（10%）等。≥3级的严重不良反应中发生率最高的为肺炎（5%；2例，分别是3级和5级）。无手术延期率可达82.5%；另外两例患者由于2级治疗相关的不良反应而导致手术延期。此外，有4例患者出现了手术并发症，分别为咯血（1级）、术后切口感染（2级）、疼痛（1级）、发热（2级）。  影像学评估中，8例PR，28例SD，4例PD，ORR为20%。37例可做病理缓解分析的患者中，15例（40.5%）达到MPR（病灶缩小90%以上），6例（16.2%）达到pCR。  PET-CT检查中，MPR与SUVmax值的降低显著相关（P＜0.00001），但与肿瘤直径之和（SLD）无相关性性（P=0.2104）。与临床因素的相关性分析显示，仅有SUVmax值相比于基线水平的缓解百分比与之显著相关，达到MPR的SUVmax降低率为62.8%，未达到MPR的SUVmax降低率为2.5%（P＜0.00001）。  这项信迪利单抗新辅助治疗初治NSCLC患者的研究具有良好的安全性和耐受性，其MPR高达40.5%，pCR达到16.2%，具有良好的应用前景。研究初步发现，SUVmax值的降低程度可以作为预测病理缓解率的指标，但新辅助治疗后病灶直径缩小程度之和并不能作为预测标志，还需更进一步大样本的深入研究。 2） NADIM研究更新：Nivolumab联合紫杉醇+卡铂新辅助治疗可切除IIIa期NSCLC缓解率达到新高度，12个月PFS率＞80%这是首个在IIIa期NSCLC患者中探索免疫联合化疗疗效的多中心临床研究,继2018WCLC、2019ASCO之后，本次WCLC更新了最新的数据。研究共纳入46例患者，术前给予nivo+紫杉醇+卡铂治疗三个周期，在第三周期的第21天之后的第3或第4周进行手术，接着给予nivo辅助治疗一年。研究的主要终点是2年PFS率，次要终点包括降期率、缓解率、TTP、3年OS率、安全性及免疫相关biomaker探索。  患者基线情况 最新的研究结果显示，免疫联合化疗的新辅助方案，可以产生惊人的临床缓解率和病理缓解率，ORR高达73.9%，MPR高达83%，pCR达到59%。并且该方案的使用并未增加手术并发症及术后死亡率。  临床缓解和病理缓解情况术后并发症情况 生存数据显示，ITT人群中，12个月PFS率为96%，18个月PFS率依然有81%，且高的PFS率可以转换为高的总体存活率，18个月OS率达到91%。  3）NEOSTAR研究手术结果更新：Nivolumab或Nivolumab+Ipilimumab新辅助治疗可切除NSCLC的切除率与化疗作用相当这是一项对比nivo单药与nivo联合ipi双免疫新辅助治疗在可切除NSCLC患者中的疗效的随机对照II期研究，患者术前接受3个周期的nivo或nivo+ipi治疗，治疗后第3-6周内进行手术治疗。研究主要终点为主要病理缓解率（MPR），次要研究终点包括pCR、R0切除率、ORR、RFS、OS、切除肿瘤组织中CD8+TILs及免疫相关biomaker探索。  研究共筛查了53例患者，44例患者符合纳入治疗标准，其中23例接受nivo单药治疗，21例接受nivo+ipi双免疫治疗。今年ASCO大会上报道了研究的主要终点MPR结果，显示总体MPR为25% （单药组vs联合组为17% vs33%），其中18%（8例）患者达到pCR（单药组vs联合组为9% vs29%）。  本次WCLC大会公布了手术结果的情况。39例（89%）患者接受了R0切除，其中2例患者在附加诱导化疗后进行手术并退出试验。其余37例患者中，nivo单药组21例，nivo+ipi组16例。中位年龄66岁（43-83岁），男性24人（65%），腺癌22人（59%），I期22人（59%），II期9人（24%），IIIA期6人（16%）。未行切除的患者有5例（11%），其中nivo组1例，因缺氧/大量胸腔积液而未行切除；nivo+ipi组4例，主要是结节进展、局部肿瘤进展（不可切除）、吸烟和高手术风险、拒绝手术。  中位手术时间147分钟，中位出血量100cc，中位术后住院时间4天。围手术期发生延迟漏气8例（22%），肺炎2例（5%），脓胸1例（3%），1例（3%）死于支气管胸膜瘘（BPF）和类固醇治疗肺炎的并发症；4例（11%）发生房颤，1例（3%）腹泻，1例（3%）肠梗阻，1例（3%）短暂性缺血发作。 手术情况及术后并发症 在对手术切除的复杂性判断方面，外科医生主观判断40%（15/37）的手术比常规手术更复杂，19%（7/37）的手术时长＞4小时。 NEOSTAR研究显示免疫单药与双免疫新辅助治疗之间没有太大区别，手术的复杂性与治疗的反应关系不大，患者肺功能未受免疫新辅助的影响，整体切除率与新辅助化疗作用相当。同时，5例未能进行手术切除的患者和1例围手术期死亡患者提示我们，对于可手术NSCLC患者进行免疫单药或联合新辅助治疗时还需谨慎选择。 4）LCMC3：Atezolizumab新辅助治疗可切除NSCLC患者安全性良好LCMC3研究是一项旨在评估Atezolizumab用于IB、II、IIIA及部分选择性可切除的ⅢB期NSCLC患者的新辅助治疗的疗效与安全性。计划纳入180例患者，研究第一部分为患者接受2个周期atezo 1200 mg（第1、22天）治疗后，再手术切除（第40±10天）。手术有效的患者将继续第二部分的探索性研究，接受atezo 12个月的辅助治疗。研究主要终点为主要病理缓解率（MPR，存活肿瘤≤10%），次要终点包括DFS、ORR、OS、安全性和PD-L1表达、TMB和基因表达谱与疗效的相关性等。 此次中期分析纳入了101例患者，并入组了7例EGFR阳性和1例ALK阳性患者，其中90例患者完成了手术，77例患者完成了病理学评价。意向手术人群（N=90）的ORR为6.67%，主要疗效人群（N=77）的MPR为19%（95%Cl:11%-30%），pCR为5%，其中49%患者达到≥50%病理学缓解，3/8例EGFR/ALK+患者达到40%-50%病理学缓解。 生存数据方面，意向手术人群的12个月PFS率为89%，其中EGFR/ALK+患者达到86%。有6例患者术后出现复发，4例患者死亡。 安全性方面，atezo作为新辅助治疗的安全性和耐受性较好，术前≥3级的与免疫相关的不良反应发生率为1%，常见免疫不良反应为皮疹、输液反应、肝酶升高、甲状腺功能异常，只有1例患者出现3级肺炎。
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