【原】9个非小细胞肺癌新辅助免疫化疗专家共识

近年来，新辅助治疗和免疫治疗在改善NSCLC患者的治疗和预后方面表现出巨大潜力，比如：免疫治疗能改善患者长期生存、有早期潜在益处等，新辅助治疗能降低肿瘤分期、提高切除率和更及时地处理微转移等优势。

为顺应非小细胞肺癌治疗的发展趋势，国内外胸外科专家共同制定了非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识。旨在通过增加临床医生对新辅助免疫治疗在NSCLC治疗中应用的全面认识，促进临床实践的进步。

共识1：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗

1. 疗效相当：前瞻性随机对照试验(包括Rosell和Roth的影响较大的研究)表明，对于早期NSCLC，新辅助化疗(NCT) +手术与手术+术后辅助化疗同样有效。这些发现表明，包括新辅助治疗在内的全身性治疗策略在总生存期方面优于单纯手术。

2. 临床试验结果：CheckMate-159、TOP1501和LCMC3等II期临床试验为新辅助免疫治疗可切除的IB-IIIA期NSCLC的安全性、可行性和疗效提供了证据。这些评估新辅助单药治疗或联合治疗的试验报告了积极结局，如MPR、pCR和肿瘤降期，进一步支持新辅助免疫治疗的潜在益处。

3. 耐受性良好：与常规化疗相比，使用免疫检查点抑制剂(ICIs)的免疫治疗患者的耐受性通常较好，且可能阻碍手术切除的治疗相关毒性较少。免疫治疗耐受性的改善使患者能够在不损害全身治疗潜在益处的情况下接受完全手术切除。

4. 临床前研究：使用动物模型进行的临床前研究表明，与辅助免疫治疗相比，新辅助免疫治疗可能提供更大的生存获益，支持了在术前启动免疫治疗可能改善远期结局的假设。

5. 正在进行的III期临床试验：目前正在进行几项大规模III期临床试验，如CheckMate-816、KEYNOTE-671、IMpower-030、AEGEAN和CheckMate-77T探索了新辅助免疫治疗联合铂类化疗。虽然结果尚未公布，但它们有希望进一步证实新辅助免疫治疗对可切除NSCLC的有效性。

共识2：新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物，无须基于标志物指导用药，但具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因系时须慎重使用新辅助单药免疫治疗。

1. 美国食品和药物管理局（FDA）批准帕博利珠单抗单药治疗既往治疗后疾病进展的患者或患有MSI-H或错配修复缺陷的转移性实体瘤患者，但这些特征在NSCLC中非常罕见。

2. 预测价值有限：将分子标志物(包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和驱动基因突变)作为早期NSCLC新辅助免疫治疗的预测性生物标志物仍在研究中。但不同的患者效果不一。

3. PD-L1表达的复杂性：PD-L1表达是研究最广泛的生物标志物，受多种因素的影响，包括组织采集时间、染色方法和肿瘤内的动态表达。这些复杂性使我们难以为PD-L1阳性确立标准化阈值，并限制了其作为独立生物标志物的可靠性。

4. 不利因素：有EGFR敏感突变或ALK融合的患者接受PD-1/PD-L1单药治疗后显示出有限的疗效。在这些患者人群中，靶向治疗加用免疫检查点抑制剂未显示出额外益处，但增加了毒性。因此，在考虑此类病例的新辅助单药免疫治疗时应谨慎。

5. 进一步研究的需要：尽管对生物标志物的理解取得了进展，但仍需要继续研究，以确定更好的新辅助免疫治疗预测标志物。正在进行的研究旨在探索可能更好地预测患者应答和指导治疗决策的其他生物标志物和生物标志物组合。

共识3：新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期，每2周期复查评估以制定后续治疗计划

1. 新辅助免疫治疗的目的是提高瘤期下分期、改善R0切除率，并治疗亚临床微转移病灶。短程新辅助免疫治疗可能不足以产生免疫治疗效果，但如果治疗时间过长，肿瘤进展可能导致失去手术时机，因此新辅助免疫治疗的时长非常重要。

2. CheckMate159、LCMC3和TOP1501等研究采用了两个周期的新辅助单一药物免疫治疗，手术在首个周期后的28-56天内进行。另外，新辅助免疫治疗与化疗（NADIM：II期，N=51）或两种检查点抑制剂（PD-1和CTLA-4）的联合应用（NEOSTAR：II期，N=44）进行三至四个周期的治疗，手术在新辅助治疗结束后的3-7周内进行。目前，新辅助免疫治疗在早期NSCLC中的作用仍未完全阐明，建议每两个周期进行定期评估肿瘤缓解情况并更新治疗计划。

共识4：有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益，可结合血清肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估。

1. CT成像通常用于评估新辅助治疗的反应，但由于CT评估和组织病理学反应之间的潜在不一致性，因此具有局限性。肿瘤内炎症和纤维化成分的变化可影响CT结果，阻碍对组织病理学反应的准确预测。

2. 传统影像学结合代谢显像，尤其是PET-CT，被认为是评估新辅助治疗效果的更有优势的方法。PET-CT测量18f -氟脱氧葡萄糖的摄取，而18f -氟脱氧葡萄糖的摄取与肿瘤增殖活性和剩余的重要肿瘤细胞密切相关。多项研究已证实PET-CT在新辅助治疗评估中的有效性，但其在早期新辅助治疗中的确切作用尚需进一步探索。

3. 结合血清肿瘤标志物和ctDNA检测可提高肿瘤负荷评估的准确性。尤其是在新辅助治疗时。

共识5：末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗

1. 在新辅助免疫疗法后确定手术的最佳时机具有重大挑战性。与已有指南规定新辅助化疗的时机不同，免疫疗法后的手术时机需要更深入地了解T细胞扩增周期以及效应细胞发挥抗肿瘤作用的最佳窗口。

2. CheckMate 159、LCMC3和TOP1501等研究已证明了连续两个周期的新辅助单药免疫疗法，并在第一个周期后进行手术，即在免疫疗法完成后的大约28到56天，大约1-5周的时间间隔。此外，新辅助免疫疗法与化疗（NADIM，NCT02716038）或两种免疫疗法的联合（NEOSTAR）涉及三到四个周期的治疗，并在新辅助免疫疗法完成后的3-7周进行手术。

共识6：暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作难度及安全性，但须提防罕见风险

1. 一些临床试验表明新辅助放疗（NRT）或新辅助化疗（NCT）后的手术是安全和可行的，而新辅助免疫治疗后组织粘连可能会增加手术复杂性。新辅助免疫治疗的一期/二期研究报道的不良事件率和常规完成手术的比例与NCT和NRT相似。
2. NEOSTAR研究表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）对手术切除率、复杂性和围手术期结果影响较小。此外，回顾性分析显示，在转移性或不可切除患者中，新辅助免疫治疗后进行肺切除术是可行的，具有较高的R0切除率，而且很少出现严重并发症。

共识7：新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况，包括主要病理缓解(mPR)率，完全病理缓解(pCR)率。

1. 肿瘤退缩分级系统提供了有关新辅助化疗（NCT）和新辅助放疗（NRT）联合治疗后肿瘤退缩程度指标。这些分级标准随着时间的推移得到了完善，强调了治疗诱导的肿瘤退缩和存在少于10％的活性肿瘤组织对于改善长期预后的重要性。

2. 新辅助免疫治疗优势的大部分证据来自于I/II期临床试验，显示单药免疫治疗的MPR率在19％至45％之间，而免疫治疗与其他新辅助治疗联合应用的MPR率在33％至83％之间变化。但还需进一步的Ⅲ期临床试验验证。

共识8：新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继续维持免疫治疗至一年

1. CSCO指南根据PD-L1表达和驱动基因突变状况为晚期NSCLC提供了使用帕博利珠单抗单药治疗的建议。对于PD-L1表达阳性且无驱动基因突变的患者，可以接受帕博利珠单抗单药治疗，治疗可在疾病进展或35个疗程（2年）后停止。对于没有驱动基因突变的患者，不论PD-L1表达如何，可以联合化疗进行4个疗程的帕博利珠单抗联合化疗，然后维持帕博利珠单抗单药治疗共2年。此外，CSCO指南还建议对于III期不能手术切除的NSCLC患者，在化疗放疗同时进行后，进行为期1年的度伐利尤单抗维持治疗。

2. PACIFIC研究（NCT02125461）评估了度伐利尤单抗在局部晚期、不能手术切除的III期NSCLC中的免疫检查点阻断治疗的作用。该研究结果显示，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗显著改善了mPFS、ORR、OS、脑转移发生率，且不论肿瘤分期、组织学类型或地理分布如何，都观察到了临床益处。

共识9：不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导，降期后重新评估手术可能性。

1. ESPATUE研究显示，一些III期不可切除疾病的患者可能从诱导化疗或化疗放疗中获益，T和N分期下降，使肿瘤可切除，降级率达44%。在选定的患者中，特别是IIIB期患者中观察到了长期生存益处。

2. 最近的CheckMate-9LA试验，在IV期晚期/转移性NSCLC患者中先行免疫和化疗联合治疗，后续再进行维持治疗，获得了良好的ORR和mOS。

编辑：周天苗

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