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早期NSCLC患者可以通过手术治疗，但仍有部分患者在术后会复发转移，因此靶向、免疫治疗关口前移、应用于早期可手术患者成为了近年来的研究热点。但是如何应用能达最优解？看看《早期非小细胞肺癌免疫治疗国际专家共识》怎么说。 共识1 可切除的II~IIIA期NSCLC患者可采用新辅 助免疫治疗联合化疗，或辅助免疫治疗 （辅助化疗后） CheckMate 816 是一项 III 期随机对照试验，旨在评估3个周期的纳武利尤单抗联合铂类双药化疗用于可切除的NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平。术前接受纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗的患者中，有24%在手术切除的原发灶和淋巴结标本中均未发现存活肿瘤细胞，即达到病理学完全缓解（pCR），这一比例是化疗组（2.2%）近11倍。显著延长了患者中位无事件生存期（EFS）至31.6个月，较单用化疗（20.8个月）延长近11个月，可降低37%的疾病进展、复发或死亡风险。基于这项研究，FDA批准纳武利尤单抗联合铂类双联化疗作为新辅助疗法，用于治疗可切除（肿瘤≥4 cm 或淋巴结阳性）的NSCLC患者。 目前正在进行辅助治疗的几项 III 期研究，其中两项最近宣布了积极的结果。IMpower 010 试验是首个在完全切除的IB⾄IIIA期NSCLC 患者中测试铂类化疗后阿替利珠单抗辅助治疗获益的随机 3 期研究。数据显示，与最佳支持治疗（BSC）相比，阿替利珠单抗显著改善了II-IIIA期患者的无病生存期 (DFS)，且在 PD-L1 表达≥1%的患者中DFS显著改善（HR：0.66；P=0·0039），治疗组的3年DFS率为60%，而BSC组为48.2%，达到了本研究的终点之一。 值得注意的是，对于PD-L1表达1-49%的患者，阿替利珠单抗并未带来统计学上显著DFS 改善，这表明大部分获益是由PD-L1≥50%人群驱动。因此，FDA已批准阿替利珠单抗作为II期至IIIA期NSCLC患者切除和铂类化疗后的辅助治疗，且肿瘤细胞中PD-L1表达≥1%。欧洲药品管理局的限制更为严格，批准阿替利珠单抗仅用于肿瘤PD-L1 ≥ 50%表达的II期至IIIA期NSCLC患者。 此外，随机、对照、三盲III期研究KEYNOTE-091也公布了其中期结果，证实了免疫治疗在辅助治疗中的益处。KEYNOTE-091 旨在评估R0切除后辅助帕博利珠单抗与安慰剂治疗IB- IIIA 期NSCLC的疗效。研究发现，帕博利珠单抗可显著改善总体人群的DFS，中位DFS为53.6个月，显著优于安慰剂组（中位DFS，42.0 个月；HR 0.76；95% CI：0.63-0.91；P= 0.0014）。对于PD-L1高表达的患者，帕博利珠单抗显示出有利的趋势，但未达到预先指定的统计差异。关键亚组分析显示出一致的有益趋势。安全性符合预期，帕博利珠单抗组没有发现新的安全信号。因此，无论PD-L1表达水平如何，均可降低可切除NSCLC患者的复发或死亡风险，并且可能成为可手术IB-IIIA期患者术后辅助治疗的新选择。 早期 NSCLC 的最终目标应该是改善 OS。正在进行的几项 III 期研究正在评估围手术期免疫治疗（新辅助 + 辅助免疫治疗），包括 KEYNOTE-671 (NCT03425643)、IMpower-030 (NCT03456063)、AEGEAN (NCT03800134) 和 CheckMate-77T (NCT04025879)。除 KEYNOTE-671 外，这些试验均未将 OS 作为共同主要终点。 我们建议对可切除的 II-IIIA 期 NSCLC 患者在铂类化疗后使用新辅助免疫治疗联合化疗或辅助免疫治疗（单一疗法）。 共识2 尚无一致预测新辅助化疗免疫治疗疗效的 验证性生物标志物。新辅助/辅助免疫治疗 不应常规用于EGFR突变/ ALK融合的患者 对于晚期 NSCLC，PD-L1 是目前使用最广泛的预测生物标志物。KEYNOTE-024 和 KEYNOTE-042 的结果表明，对于PD-L1 ≥50%和PD-L1 ≥1%的患者，帕博利珠单抗单药治疗分别优于标准化疗。IMpower110研究表明，对于具有PD-L1高表达 (TC3/IC3) 的驱动突变阴性NSCLC患者，阿替利珠单抗单药治疗优于标准化疗。因此，大多数指南推荐PD-L1作为驱动突变阴性晚期NSCLC患者免疫治疗的伴随诊断标志物。先前针对早期NSCLC免疫治疗的 I/II 期试验已探索了多种生物标志物，但结果不一致。随着更多III期试验数据的发布，一些关于早期NSCLC免疫治疗生物标志物的新证据已经出现。 近年来，随着基因测序技术的快速发展，ctDNA成为研究热点。在CheckMate 816研究中对ctDNA清除率进行的探索性亚组分析中，在第三个周期第一天实现ctDNA清除的患者比ctDNA未清除的患者具有更高的pCR率，这表明ctDNA可能具有预测性的肿瘤反应。相比之下，在IMpower010研究中报道，无论ctDNA-微小残留病(MRD)是阳性还是阴性，辅助阿替利珠单抗都可以提供DFS获益。因此，ctDNA的预测价值仍然存在争议。 目前，没有一致的证据表明分子标记能够统一预测新辅助/辅助免疫治疗的疗效。EGFR和ALK等驱动基因在早期NSCLC围手术期免疫治疗中的作用尚不清楚。根据目前可获得的数据和已批准的适应症，建议EGFR突变/ ALK融合患者不应常规使用新辅助/辅助免疫治疗。 共识3 推荐新辅助化疗免疫治疗3个周期， 考虑治疗反应、耐受性和手术难度 可细化疗程 新辅助治疗的目的是在治疗过程中的最早时间点使肿瘤降期、提高R0率、治疗亚临床微转移。短期新辅助免疫治疗可能不足以发挥作用。然而，如果治疗持续时间延长，疾病可能会不幸进展，导致手术机会窗口的丧失，所以新辅助治疗的持续时间成为一个关键问题。一项临床前研究表明，原发肿瘤的存在似乎是新辅助免疫治疗疗效的关键，且疗效与治疗后肿瘤切除的时机密切相关。目前，新辅助免疫治疗对早期非小细胞肺癌的疗效已在多项I/II期临床试验中得到证实。CheckMate 159、LCMC3和TOP1501试验中的新辅助单药免疫治疗进行2个周期，第一个周期后28-56天进行手术。免疫治疗加化疗（CheckMate 816、NADIM、NCT02716038 和 SAKK 16/14）或双重免疫治疗（NEOSTAR）的新辅助治疗进行2至4个周期，新辅助治疗结束后3-7周进行手术。一项回顾性研究还显示，大多数早期NSCLC患者在术前1-4周接受了新辅助免疫治疗。在另一项真实世界研究中，较大的肿瘤直径、较高的ypN分期以及新辅助治疗后未进行MPR与较差的预后相关。因此，在平衡手术难度的前提下，适当延长疗程可能会进一步缩小肿瘤直径，降低分期，提供生存获益。目前，新辅助免疫治疗的持续时间尚未完全阐明。鉴于CheckMate 816的III期数据，建议新辅助化疗免疫治疗三个周期。在临床实践中平衡治疗效果和手术时机时，可以对治疗过程进行细化。 共识4 新辅助免疫治疗的获益可以通过 PET-CT结合ctDNA水平和/或血清 肿瘤标志物（如果有）来评估 CT是一种常规放射学检查方法，CT实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 已被广泛采用，并且是定义治疗反应的标准。然而41-45%的患者的病理反应与CT结果不一致。最近的一项研究表明PET-CT可以预测可切除NSCLC中新辅助抗PD-1药物的MPR。因此，PET-CT评估NSCLC免疫治疗反应似乎具有临床应用价值。然而，接受新辅助ICI治疗的患者可能会在治疗后表现出放射学异常的淋巴结，但在病理评估后没有癌症。这种明显的淋巴结放射学进展可能是由于新辅助免疫治疗后的炎症反应而发生，此类病例应通过病理检查进行评估，以区分NIF与真正的淋巴结进展，并确保适当的临床治疗计划。 此外，将ctDNA或血清肿瘤标志物与影像学结合可能与改善NSCLC患者的预后有关。CheckMate 816 研究评估了ctDNA作为新辅助免疫治疗预测生物标志物的潜在作用。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗组的ctDNA清除率高于单独化疗组，可能与pCR有关。此外，NADIM 研究的探索性分析表明，治疗前ctDNA分析可以识别进展风险较高的患者，并且在预测生存方面优于影像学检查。另一方面，基于ctDNA的分子残留病 (MRD) 术后检测已证明具有监测肺癌复发和预测预后的潜力。因此，在接受新辅助免疫治疗的患者中，早期NSCLC根治术后ctDNA-MRD阳性可能提示复发风险较高，此类患者需要密切随访，并可考虑升级治疗。 总之，新辅助免疫治疗的益处可以通过PET-CT结合ctDNA和/或血清肿瘤标志物（如果有）进行评估。 共识5 手术可在最后一个周期新辅助免疫治疗后 4-6周进行，辅助免疫治疗可在手术或辅助 化疗后3-8周进行 确定新辅助免疫治疗后的手术时机至关重要。早期手术可能会导致严重的手术并发症，而延迟手术则可能导致肿瘤进展。尽管早期非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的结果大部分来自II期试验，但它们仍然具有丰富的信息。在CheckMate159 、LCMC3 和TOP1501中，手术在新辅助单药免疫治疗完成后1-5周进行。在CheckMate 816、NADIM、SAKK16/14 、NCT02716038和NEOSTAR中，手术在新辅助治疗完成后3-7周进行。一项荟萃分析包括16项研究，其中总共548名NSCLC患者接受了新辅助免疫治疗，其中507名患者接受了手术。从最后一剂免疫治疗到手术的时间间隔为27-32天，2.0%的患者延迟了手术。 对于术后辅助免疫治疗，IMpower010在随机分组前需要对入组患者进行1-4个周期的铂类辅助化疗。最后一次化疗后3-8周给予最多16个周期（或一年）的辅助阿替利珠单抗。在KEYNOTE-091研究中，IB期 NSCLC考虑术后辅助化疗，强烈建议II期和IIIA期肿瘤（最多4个周期）进行术后辅助化疗。随后，使用帕博利珠单抗辅助治疗不超过18个周期。 综上所述，手术可以在最后一个周期新辅助免疫治疗后4-6周进行，而辅助免疫治疗可以在手术或辅助化疗后3-8周进行。 共识6 新辅助免疫治疗虽然对手术及其安全性 影响不显著，但仍需注意一些罕见风险 多项临床试验表明，新辅助放疗或化疗后进行手术是安全可行的，但可能会引起组织粘连，从而增加手术难度。最近关于新辅助免疫治疗的II期研究表明，新辅助单药免疫治疗引起的任何级别不良事件的发生率为23%~62%，其中3级或更高的不良事件发生率为4.5% ~ 13%，预定手术完成率为88 % ~ 100 %，与既往新辅助化疗和放疗研究的数据相似。对美国19例患者的回顾性分析显示，新辅助免疫治疗后肺切除对于转移性或不可切除的NSCLC患者是可行的，R0率高，并发症罕见。目前的证据表明，新辅助免疫治疗对手术及其安全性的影响较小。综上所述，虽然新辅助免疫治疗对手术操作及其安全性影响不显著，但必须警惕可能存在一些罕见的风险。 共识7 对于接受新辅助化疗免疫治疗后无进展的 患者，术后最长1年可考虑辅助免疫治疗 目前，对于早期NSCLC免疫治疗的最佳治疗方式是什么（是否应用于新辅助治疗或辅助治疗，或两者兼而有之）尚无明确结论。在IMpower010研究中，辅助免疫治疗组在1-4 周期的辅助化疗后接受阿替利珠单抗 1200 mg q3w，持续16个周期（或1年）。在KEYNOTE-091研究中，受试者在手术后接受18个周期（或1年）的辅助帕博利珠单抗 200 mg q3w。这两项III期研究清楚地证明了1年辅助免疫治疗可以带来益处。 根据关于接受新辅助免疫治疗后非进展性非小细胞肺癌患者辅助免疫治疗的数据，辅助免疫治疗可以考虑术后长达一年，特别是对于那些经切除标本病理评估存在高复发风险的患者。 共识8 新辅助免疫治疗后病理反应（MPR、pCR） 应由专业病理学家评估、记录和报告 人们已经认识到，新辅助化疗后的病理反应与NSCLC患者的总生存期相关。使用新辅助治疗的病理反应作为生存的替代指标可能会提高试验的效率并加快进展。MPR（10%或更少的残留存活肿瘤）已被提议作为可切除非小细胞肺癌新辅助试验的替代终点。在一项对192名接受新辅助化疗的患者和166名接受手术治疗的患者进行回顾性研究中，数据显示，新辅助化疗的MPR率为19%，与未达到MPR的患者相比，在手术中实现MPR的患者的生存率有所提高。此后其他研究也重复了类似的发现。 基于免疫的新辅助免疫治疗的研究前景广阔，但MPR和pCR存在一些试验间差异。这种差异是否是由于不同的样本量、肿瘤负荷、肿瘤组织学、新辅助治疗的时机和类型造成的仍然未知。有人建议，在评估新辅助ICI后的肿瘤反应时，评估免疫介导的消退的病理特征可能有利于提高观察者间的一致性。 总之，新辅助免疫治疗后病理反应（MPR、pCR）应由专业病理学家评估、记录和报告。 共识9 对于部分不可切除的局部晚期NSCLC患者， 可考虑采用免疫治疗联合化疗作为诱导 治疗，治疗后应重新评估手术的可行性 III期不可切除NSCLC的标准治疗是同步放化疗后使用度伐利尤单抗维持治疗。关于这些患者在诱导治疗后是否最好通过手术治疗存在争议，而可切除与不可切除的III期NSCLC的定义具有挑战性，尤其是对于N2患者。ESPATUE研究显示，一些III期不可切除的患者从诱导化疗或放化疗中受益，其T和N分期明显下降，肿瘤可手术切除，降期率为44%。尽管术后PFS和OS没有增加，但亚组分析显示，选定的患者（T3 N2和T4 N0-1）具有显著的长期生存获益，特别是IIIB期（T4 N0-1）。多项研究表明，大多数早期NSCLC患者在接受新辅助免疫治疗后出现放射学降期，且临床获益明显。 总之，对于部分不可切除的局部晚期NSCLC病例，可以考虑采用化疗联合免疫治疗作为诱导治疗，治疗后应重新评估手术的可行性。 共识10 尽管早期NSCLC患者免疫相关不良事件 发生率似乎低于晚期NSCLC患者， 但仍需及时监测和干预 近年来，免疫疗法改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局。然而，免疫疗法的生存获益也伴随着不良事件（AE）的发生，尤其是irAE。尽管 irAE 的总体发生率较低，但可能会发生严重后果，AE的发生可能会延误手术或增加手术难度和/或术后并发症。大多数III期临床试验表明，多种治疗策略（例如单药免疫治疗，或联合化疗、抗血管生成药物和其他免疫治疗）为晚期NSCLC患者带来了显著的生存获益。这些方案显示出良好的安全性，其中大多数AE为1/2级。与晚期NSCLC相比，早期可切除NSCLC的新辅助免疫治疗联合化疗的irAE发生率似乎较低，尤其是≥3级的AE和导致停药的AE，这可能与治疗时间较短有关以及早期疾病患者更好的身体表现。 然而，在整个治疗过程中，irAE可能在多个系统中发生。其管理的关键是及时监测和干预。大多数irAE是可逆的，可以通过暂停给药和/或使用皮质类固醇来控制，这不会影响免疫治疗的疗效。 参考来源：https://tlcr./article/view/68602/html |
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