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免疫检查点抑制剂（ICI），在过去的 10 年里给非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了史诗级巨变，获批用于 NSCLC 一线治疗的免疫联合化疗、免疫单药治疗的药物已有十余种。2022 年 11 月 20 日，在中国肿瘤学大会（CCO）上，上海市肺科医院周彩存教授全面盘点了 NSCLC 免疫治疗的进展。 
根据 2021 年发表在 Lancet 杂志上的 III 期临床研究结果，IB-IIIA 期（AJCC7）根治性切除术后完成含铂辅助化疗的 NSCLC 患者被随机分配到阿替利珠单抗单药辅助免疫（1200 mg，q3w，16 周期或 1 年）与最佳支持治疗组，主要临床终点为无病生存期（DFS）。经过 32.2 个月（IQR 为 27.4 - 38.3）的中位随访，在 II-IIIA 期人群中，与最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗显著提高了 DFS（HR 0.79，95%CI：0.64 - 0.96；p = 0.020）。2022 WCLC 更新的最新的随访数据表明，PD-L1 TC ≥1% 的 II-IIIA 期患者，治疗组 5 年总生存期（OS）明显改善（76.8% vs. 67.5%，HR 0.71，95%CI：0.49-1.03）。对比最佳支持治疗组，在 PD-L1 高表达群体（TC ≥ 50%，排除 EGFR/ALK+）中，阿替利珠单抗治疗组 5 年生存率提高 17.3%（84.8% vs. 67.5%，HR 0.42，95%CI：0.23-0.78）。辅助免疫治疗表现出色。帕博利珠单抗在晚期 NSCLC 表现出彩。辅助治疗中，帕博利珠单抗对比安慰剂组在总人群中观察到 DFS 改善（HR 0.76，95%CI: 0.63-0.91，P = 0.0014），但在 PD-L1 表达 ≥ 50% 人群中，DFS 未有统计学差异（HR 0.82，P = 0.14）。根据 Checkmate-816 研究最近更新，纳武利尤单抗联合含铂化疗对比单纯含铂化疗的新辅助治疗 IB-IIIA 期 NSCLC 的 III 期临床试验结果表明，pCR 率由 2.2%（95% CI, 0.6 to 5.6）提升至 24%（95% CI, 18.0 -31.0），无事件生存期（EFS）明显改善，中位 EFS 31.6 个月 vs20.8 个月（HR 0.63，97.38%CI：0.43-0.91）。而两条生存曲线在 2 年后明显分开，也意味着接受新辅助免疫化疗的患者的长生存可能，但 OS 数据尚未成熟，还需要进一步随访。最新数据表明，接受新辅助免疫化疗并达到 pCR 的患者，其 EFS 较未达到 pCR 的患者明显延长（HR 0.13，95%CI：0.05-0.37)，但 EFS 率在 30 个月明显下降。因此：是否有必要延长免疫治疗的时间，是下一个需要回答的问题。NADIM II 研究刚好回答了这个问题。在该研究中，患者接受新辅助免疫化疗 + 辅助免疫治疗的全程方案，PFS 明显延长，中位随访时间 26.1 个月，联合治疗组和单独化疗组患者的 24 个月 PFS 率分别为 66.6% 和 42.3%。联合治疗组未达到中位 PFS，而单独化疗组的中位 PFS 为 18.3 个月，（HR = 0.48；95%CI：0.25-0.91；P = 0.025）。NADIM II 研究也是新辅助免疫化疗在可切除 IIIA-B 期 NSCLC 患者中显示出 OS 获益的首个临床研究，提示围手术期免疫新辅助 + 辅助有望进一步改善疗效。大量临床试验还在进行中，这些研究结果将会决定未来的治疗模式。由周彩存教授牵头的 ctDNA 作为潜在的生物标志物的研究摘要发布在 2021 年 ESMO 免疫肿瘤学大会，研究结果表明 ctDNA 阳性（+）是 DFS 的不良预后因素；尽管如此，阿替利珠单抗在 ctDNA+ 和 ctDNA− 的 II-IIIA 期患者中均显示出 DFS 益处。根据目前的全球多项指南推荐，免疫单药/联合化疗是非驱动基因突变晚期 NSCLC 患者的标准方案。根据 Keynote-189、407 研究的最新数据，帕博利珠单抗联合化疗治疗驱动基因阴性的晚期腺癌患者 5 年 OS 率达 19.4%，晚期鳞癌患者 5 年 OS 率 18.4%，是晚期肺癌治疗的重大突破。Checkmate227 研究公布了 5 年随访数据，无论患者 PD-L1 表达水平如何，与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗双免治疗均能带来持久且长期的生存获益。在 PD-L1 ≥ 1% 的患者中，双免对比化疗 5 年 OS 率为 24% vs 14%，HR＝0.77；而在 PD-L1 ＜ 1% 的患者中，双免疗效更加持久，19% vs 7%，HR＝0.65；足以体现双免治疗的优势，为患者去化疗治疗提供了可选项。双免联合化疗对比单独化疗在 PD-L1 阴性的患者中带来长生存改善，3 年 OS 率为 25% vs 15%，HR 0.67。但在 PD-L1 阳性患者中长生存没有差异，生存曲线交叉。以上研究结果或许意味着，双免治疗更适合 PD-L1 阴性的患者，PD-L1 阳性患者采用免疫联合化疗获益更大。免疫联合策略：一线治疗晚期 NSCLC 的长生存数据汇总根据 2022 年 WCLC 大会公布的一项 II 期临床研究结果显示，帕博利珠单抗联合 Itacitinib（INCB039110，JAK 抑制剂）一线治疗转移性 PD-L1 ≥ 50% 的 NSCLC，12 周客观缓解率（ORR）达到 62%，中位 PFS（mPFS）为 23.4 个月，实现了有意义且持续的 ORR，有望成为未来的治疗趋势。2022 年 WCLC 大会公布的另一项 II 期临床研究，EGFR/ALK 野生型转移性 NSCLC 一线接受度伐利尤单抗联合奥拉帕利治疗，初始治疗未发生疾病进展（PD）的患者随机至度伐利尤单抗联合奥拉帕利或度伐利尤单抗单药维持治疗，主要研究终点为 PFS。经过 9.6 个月的中位随访，两组 mPFS 无统计学差异（HR 0.76，p = 0.074）。TROPION-Lung02 Ib 期研究采用 Datopotamab Deruxtecan（DS-1062a，ADC）联合帕博利珠单抗 ± 化疗的两药或三药联合治疗模式。研究结果表明，二联方案的安全性优于三联方案。三联方案的化疗相关毒副反应显著，二者的免疫相关毒副反应差别不明显。免疫联合 ADC 疗效令人鼓舞，二联方案一线治疗整体缓解率高达 62%，三联方案 ORR 高达 50%（未确认）。双特异性抗体，包括 T 细胞衔接双抗和以 PD-1 或 PD-L1 为基础的双重免疫通路调控的双抗。其中具有代表性的包括周彩存教授牵头的 AK112-202 研究，AK112（Ivonescimab，依沃西单抗）是 IgG1-ScFv 结构的人源化抗 PD-1/VEGF 双特异性抗体，利用免疫协同抗血管生成策略，同时作用于 PD-1 和 VEGF 靶点，利用抗 PD-1 恢复免疫系统的抗肿瘤作用，协同抗 VEGF 阻断 VEGF 的免疫抑制和刺激肿瘤血管生成作用并促进 T 细胞在肿瘤组织中的浸润，从而提高疗效。AK112 的 I 期临床研究结果表明，在 PD-L1≥1% 的初治患者（n = 35）中，ORR 为 60%，DCR 为 97.1%。在 PD-L1≥50% 的初治患者（n = 13）中 ORR 高达 76.9%，DCR 为 100%。由此可见，AK112 在不同 PD-L1 表达患者中均显示出良好的疗效，有望通过该研究为更多 NSCLC 患者提供一线治疗选择。目前 III 期临床试验已经启动，研究结果值得期待。1、免疫单药或联合化疗是驱动基因晚期 NSCLC 一线治疗标准。 2、PD-L1 高表达者，免疫 + 化疗改善长期生存。 3、PD-L1 阴性表达者，双免可以改善长期生长。 4、新的免疫联合策略正在研究之中。 策划：景胜杰；图源：周彩存教授 CCO 讲课 PPT投稿与合作：jingshengjie@dxy.cn
参考文献
[1]Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2021 Sep 23;:]. Lancet. 2021;398(10308):1344-1357. doi:10.1016/S0140-6736(21)02098-5[2]Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985. doi:10.1056/NEJMoa2202170
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