吴一龙教授2020 ASCO肺癌免疫治疗大点兵

吴一龙教授盘点2020 ASCO肺癌免疫治疗进展

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上下求索，免疫治疗不断前移——早期 局晚期NSCLC研究进展

研究一（摘要号9008）：帕博利珠单抗 含铂双药化疗和放疗作为不可切除的局部晚期III期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的II期研究：KEYNOTE-799

患者接受至少17个周期的帕博利珠单抗200 mg Q3W治疗。在第2-3个周期接受标准胸部放射治疗（总计60 Gy ，每天2-Gy，30天），队列A（112例患者）第1个周期同步接受研究者选择的紫杉醇200 mg/m² 卡铂AUC 6 Q3W，第2-3周期为紫杉醇45 mg/m² 卡铂AUC 2 QW治疗；队列B（73例患者）1-3个周期接受顺铂75 mg/m² 培美曲塞500 mg/m² Q3W（仅非鳞状细胞癌患者）治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和≥3级肺炎发生率。

 

图1  KEYNOTE-799研究设计

结果显示，截至2020年1月3日，A组B组中位随访时间分别为8.3个月（0.7-14.0）和5.8个月（0.2-13.7）。A组ORR为67.0%（90%CI，58.9% -74.3%），B组为56.6%（44.4% -68.2%）。≥3级肺炎发生率A组为9例（8.0%；90%CI，4.3% -13.6%），B组为4例（5.5%；90%CI，1.9% -12.1%）。3级以上治疗相关不良事件A组为72例（64.3%），B组为30例（41.1%）。

结论：帕博利珠单抗 CCRT在不可切除的局部晚期III期NSCLC的患者中显示出良好的抗肿瘤活性，且毒性未超出预期。

研究二（摘要号9016）：SAKK 16/14: 在新辅助化疗方案中加入PD-L1抑制剂度伐利尤单抗治疗IIIA（N2）期NSCLC患者：一项多中心单臂II期试验

研究纳入了68例可切除的IIIA期NSCLC患者（T1-3N2-M0），新辅助治疗方案包括3个周期的顺铂100 mg/m2和多西紫杉醇85 mg/m² q3w，随后2个周期的度伐利尤单抗750 mg q2w。术后继续应用度伐利尤单抗q2w治疗持续1年。研究的主要终点是1年的无事件生存期（EFS）。

 

图2  SAKK 16/14实验设计

结果在67例可评估的患者中，临床分期T1、T2、T3者分别占22.4%、49.3%和28.4%。81.1%的患者接受了切除术。新辅助化疗后影像学应答率为44.8%（95% CI 32.6 -57.4），新辅助免疫治疗组为59.7%（95% CI 46.4 -71.9）。1年EFS为73.3%（90% CI 62.5-81.4）。

结论：在围手术期标准的cis/doc治疗方案中加入度伐利尤单抗是安全的，并获得了明显高于单纯化疗的高应答率和令人鼓舞的1年EFS率。

吴一龙教授点评：近年来，在早期及局部晚期NSCLC领域，PACIFIC研究是免疫治疗唯一的III期临床试验，在同期放化疗后，使用免疫治疗巩固维持，这已成为标准的治疗模式。PACIFIC的治疗模式是先采取同步放化疗后，才使用免疫治疗，因此，我们会思考是否能将该模式稍微改变一下，将免疫治疗放在更前面的位置，而不是放在完成同步放化疗后，从而诞生了KEYNOTE-799研究。该研究的主要特点是将免疫治疗与放化疗同步，探索其疗效和安全性。尽管研究为II期临床试验，得出的结论尚不足以改变临床实践；但值得一提的是KEYNOTE-799研究结果表明免疫同步放化疗是可行的，疗效尚可，毒性亦可接受，为我们提供了一种可行的治疗方案。未来继续探索这部分患者的治疗时，可避免多种治疗方案的叠加，应考虑更简单的初始化疗联合免疫治疗，随后增加局部治疗的方案，简单易行的同时，患者的接受度也会更好。

由北欧牵头的SAKK 16/14研究对象为潜在可手术切除的III期非小细胞肺癌患者，研究发现提前使用化疗加上免疫治疗较过去单用化疗可获得比较好的效果，证实了这一方案的可行性，该研究同样为II期临床试验。未来，亟需开展III期研究确定新辅助免疫治疗的疗效，为临床实践提供更多循证医学证据。

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百家争鸣，免疫联合化疗一线治疗地位不可动摇——驱动基因阴性晚期NSCLC免疫治疗研究进展

研究一（摘要号9582）：KEYNOTE-189的最终分析：培美曲塞和铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗初治的转移性非鳞状NSCLC

截止2019年5月20日，中位随访31.0（26.5-38.8）个月。帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组中位总生存（OS）分别为22.0个月(95%CI：19.5~24.5)及10.6个月（95%CI：8.7~13.6)，HR=0.56（95%CI：0.46~0.69），中位无进展生存（PFS）分别为9.0个月（8.1~10.4）及4.9个月（4.7~5.5），HR=0.49（95%CI：0.41~0.59），2年OS率分为45.7%和27.3%，2年PFS率分为22.0%和3.4%。ORR分别为48.3%和19.9%。帕博利珠单抗联合化疗组中，56例患者完成了35个周期帕博利珠单抗治疗，其ORR为85.7%[4例完全缓解（CR），44例部分缓解（PR）及8例疾病稳定（SD）]，未达到中位OS。帕博利珠联合化疗组和单纯化疗组分别有292（72.1%）、135（66.8%）例患者发生了3-5级不良反应。

 

图3  KEYNOTE-189研究OS和PFS结果

结论：帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，前者OS、PFS、ORR和PFS2的疗效持续改善且毒性可控。该结果支持帕博利珠单抗 化疗作为转移性非鳞NSCLC患者标准一线治疗。

研究二（摘要9500）：纳武利尤单抗 ipilimumab对比含铂双药化疗作为晚期NSCLC一线治疗：CheckMate 227研究第1部分的三年更新数据

在中位随访43.1个月后，与化疗组相比，PD-L1≥1%的患者继续从纳武利尤单抗 ipilimumab（NIVO IPI）治疗中获益（HR:0.79；95%CI：0.67 –0.93）；3年OS率分别为33%（NIVO IPI组）、29%（NIVO组）和22%（化疗组）。第3年的无疾病进展率分别为18%、12%和4%。NIVO IPI组对比化疗组，PD-L1≥1%且在6个月时获得CR/PR的患者有更长的后续OS；在6个月时获得SD或疾病进展（PD）的患者，后续OS在各治疗组之间相似。任何级别和3-4级治疗相关不良事件在NIVO IPI组分别为77%和33%，化疗组为82%和36%。

图4  Checkmate 227研究3年OS结果

结论： NIVO IPI一线治疗NSCLC患者持续和长期的OS获益优于化疗。与化疗相比，PD-L1≥1%患者在NIVO IPI治疗6个月时获得CR/PR，对后续的OS有显著的益处。未发现NIVO IPI组新的安全问题。

研究三（摘要9501）：纳武利尤单抗 ipilimumab 2个周期含铂双药化疗与4个周期化疗作为IV期/复发性NSCLC的一线治疗比较：CheckMate 9LA

 

图5  Checkmate 9LA研究设计

在预先计划的中期分析（最少随访8.1个月）中，与单纯化疗相比，NIVO IPI 化疗组的OS明显延长（HR 0.69，96.71%CI:0.55 –0.87；P=0.0006）；PFS、ORR明显改善。更长的随访（最少12.7个月）结果显示，与单纯化疗相比，NIVO IPI 化疗持续获得更长的OS，中位OS为15.6对10.9个月（HR 0.66，95%CI:0.55 –0.80）。NIVO IPI 化疗组治疗相关3-4级不良事件为47%，单纯化疗组为38%。

结论：CheckMate 9LA研究达到其主要终点，与单纯化疗（4个周期）相比，NIVO IPI 有限疗程化疗一线治疗可显著改善NSCLC患者OS。

吴一龙教授点评：免疫治疗现已成为晚期NSCLC一线治疗的基石，此次三项研究结果的更新更是夯实了其不可或缺的重要地位。KEYNOTE-189研究公布的最终随访结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比两年OS率几乎翻倍（2年OS率分别为45.7%和27.3%），中位OS分别为22.0个月和10.6个月，前者PFS、ORR和PFS2持续获益且毒性可控，由此可见，KEYNOTE-189的治疗方案仍然是目前的标准治疗。

CheckMate 227和CheckMate 9LA两项研究，本次公布的227研究是PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疫治疗，9LA在227的基础上增加了化疗，我们可以看到免疫联合化疗、双免疫联合、双免联合化疗对比单纯化疗，均提高了总生存，也就是说，凡是有免疫治疗的方案，总生存都是得到改善的，这两个研究再次验证了免疫治疗的基石地位。那么是否可以在一线治疗中去除化疗呢？目前我们还没这样的依据。在CheckMate 227研究中，PD-L1表达阴性的患者接受双免疫联合未使用化疗的那一组疗效不错，遗憾的是，由于设计复杂，研究最终未发现统计学差异，且未预设这样的主要终点（PD-L1阴性人群），因此，该方案尚未获得批准应用于临床。因此，能否在一线治疗中完全去除化疗，仍需更多研究去探索。

目前，晚期NSCLC一线治疗存在多种免疫治疗方案，我们应该如何选择？在今年的中国肺癌高峰论坛上，我们提出了建立有效的评判标准——CTONG标准，包括以下四方面：第一是治疗的有效性，不同于其他标准，我们认为不仅需要考虑治疗目前的有效性，还要分析第一方案失败后后续治疗的有效性；第二是安全性，治疗的毒副作用以及是否会导致调整剂量或治疗中断；第三是生存质量，在传统的生活质量评分基础上，还要看患者在治疗过程中是否有足够长的休息时间，即所谓的治疗“空窗期”，治疗的“空窗期”实际上是越长越好，无需持续治疗是最好的；第四是医保政策和补偿机制的覆盖。目前几项免疫治疗均未纳入我国医保药品目录，但或多或少有部分免费治疗补偿机制，因此，临床实践中选择治疗方案时重点关注的是有效性和安全性。在有效性方面，现有的研究结果中KEYNOTE-189疗效尚未被超越，安全性也优于其他研究，所以KEYNOTE-189研究仍是领域内的一个标杆。而在免疫治疗的基础上再加上免疫治疗或其他治疗方式，可能会增加副作用。

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前路漫漫，拭目以待——广泛期小细胞肺癌研究进展

研究一（摘要9002）：度伐利尤单抗 tremelimumab 铂类-依托泊苷在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中的一线应用：CASPIAN III期研究的最新结果

研究随机分为D EP，D T EP和EP组。截至2020年1月27日，中位随访25.1个月。D EP组继续显示优于EP组的OS，HR 0.75（95％CI 0.62-0.91；标称P=0.0032）；中位OS分别为12.9和10.5个月。D EP组2年生存率为22.2％，而EP组为14.4％。D T EP组较EP组改善了OS，但是根据预先设定，并没有达到统计学意义；中位OS为10.4个月，2年生存率为23.4％。3/4级全因不良反应的发生率在D EP，D T EP和EP组分别为62.3％、70.3％和62.8％。

图6  CASPIAN研究OS结果 

结论：在EP方案加入度伐利尤单抗继续显示出OS的改善，进一步支持了该方案可作为新的ES-SCLC一线治疗，同时也提供了铂类选择的灵活性。在这部分患者中，增加T并不能带来更多获益。

研究二（摘要9001）：KEYNOTE-604: 帕博利珠单抗或安慰剂加依托泊苷和铂类一线治疗ES-SCLC的研究

图7  KEYNOTE-604研究设计

453例既往未经治疗的ES-SCLC患者和未经治疗的CNS转移患者，按1:1随机分为帕博利珠单抗 EP组（223/228例）和安慰剂 EP组（223/225例）。在帕博利珠单抗 EP组中，更多的患者存在基线脑转移（14%对10%）。在第二次中期分析（中位随访13.5个月）时，帕博利珠单抗 EP组显著改善了ITT人群的PFS[HR 0.75（95% CI 0.61-0.91），P=0.0023；中位4.5对4.3个月]。在最终分析（中位随访21.6个月）时，帕博利珠单抗 EP治疗延长了ITT人群的OS，但未达到显著性阈值（HR 0.80，95% CI 0.64-0.98，P=0.0164）；中位OS分别为10.8 对 9.7个月。帕博利珠单抗 EP组的ORR为71%，安慰剂 EP组为62%；中位缓解持续时间（DOR）为4.2和3.7个月。在post hoc分析中，实际治疗人群P 值为0.0124 (HR 0.78，95% CI 0.63-0.97)，小于显著性阈值（0.0128）。观察到的不良事件与预期一致。

图8  KEYNOTE-604研究ITT及As Treated OS结果

结论：帕博利珠单抗 EP作为ES-SCLC患者的一线治疗方案，与安慰剂 EP相比，能显著改善PFS和延长OS，未发现意外毒性反应。这些数据支持含帕博利珠单抗方案治疗ES-SCLC的益处。

吴一龙教授点评：去年在SCLC领域IMPOWER133和CASPIAN两项研究，证实了PD-L1抑制剂联合化疗的疗效和安全性，因此美国食品药物管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）都批准了PD-L1抑制剂联合化疗作为SCLC一线的标准治疗方案。今年公布的KEYNOTE-604研究意在探索PD-1抑制剂的作用。KEYNOTE-604研究设计较为复杂，两次中期分析导致统计学上P值的减少，最后研究需要OS P值达到0.0128才有统计学意义，遗憾的是最终OS P值为0.0164。目前看来，PD-L1抑制剂联合化疗仍然是SCLC的标准一线治疗方案，期待未来更多临床试验的开展探索PD-1在该领域的价值。