高TMB NSCLC患者一线治疗，如何选择免疫联合方案？

整理：肿瘤资讯

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2018年内AACR年会上，免疫治疗无疑是NSCLC治疗的重头戏。各种免疫治疗方案层出不穷，一线治疗选择尘埃未定。在PD-L1为分层因素选择患者治疗方案的临床试验之外，TMB是更新且可能更好的标志物。基于TMB表达进行分层的CheckMate-227研究，带给我们新的惊喜：高TMB的晚期NSCLC患者，一线给予纳武利尤单抗联合伊匹单抗的免疫联合免疫治疗，PFS显著优于化疗，其生存获益与PD-L1表达状态无关，而且毒副反应可控。免疫联合免疫组和化疗组的1年PFS率分别为42.6%和13.2%，中位PFS分别为7.2和5.4个月（HR=0.58，97.5% CI, 0.41-0.81，P<>

AACR Highlights：免疫联合免疫一线治疗晚期TMB高NSCLC

免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗给晚期NSCLC患者提供了长期生存的机会，免疫治疗一旦产生反应，疗效持久。但单药免疫治疗的总体反应率较低，在未经筛选的患者人群中，反应率约为20%。在单药免疫治疗基础上，免疫联合治疗是未来趋势，即在免疫治疗的基础上结合化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗等多种手段达到以下目的：提高受益于单药免疫治疗的人数、减少反应时间和症状控制、延长个体患者肿瘤反应的深度和持续时间，最终达到治愈的目的。

今年AACR上报告了免疫联合免疫治疗的CheckMate-227研究数据。CheckMate-227为一项开放标签的III期临床研究，研究共分为3个部分，其中第1部分的设计如下：1a部分为PD-L1高表达（≥1%）的患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹单抗以及纳武利尤单药治疗的疗效和安全性。1b部分为PD-L1表达＜1%的患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹单抗，以及纳武利尤单抗联合化疗的疗效和安全性。在CheckMate-227研究开始之初，TMB并非患者筛选标准和分层因素，但随着TMB作为预测标志物价值逐步被认识，研究进行了方案修正，在高TMB患者中比较免疫联合免疫治疗对照化疗的PFS获益。2018年AACR会议仅公布了在高TMB（≥10个突变/兆碱基）患者中，免疫联合免疫治疗（139例）对比含铂双药化疗（160例）的PFS结果（图1）。

图1 CheckMate227研究设计

研究结果提示，高TMB患者接受纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗的PFS显著优于化疗。联合组1年PFS率为42.6%，化疗组为13.2%；中位PFS，两组分别为7.2个月（95% CI, 5.5-13.2）vs. 5.4个月（95% CI, 4.4-5.8）。疾病进展或死亡的HR为0.58（97.5% CI, 0.41-0.81; P<>

图2 CheckMate227研究：PFS结果

从安全性数据分析，免疫联合免疫组与化疗组相比，治疗相关3-4级毒性为31% vs 36%（表1）。免疫联合免疫组3-4级AE多为皮肤反应（34%）、内分泌（23%）、胃肠道（18%）、肝脏（15%）、肺部（8%）、过敏（4%）和 肾脏（4%）事件。总体来说，安全性良好可控（图3）。

表1 CheckMate227研究

图3 CheckMate227研究：免疫联合免疫的TRAE

本研究的亮点在于对患者TMB的分层分析。CheckMate 227研究证实，高TMB的晚期NSCLC患者，一线给予纳武利尤单抗联合伊匹单抗的免疫联合免疫治疗，PFS显著优于化疗；而且免疫联合免疫治疗的生存获益与PD-L1表达状态无关。作为迄今为止第一篇免疫联合免疫治疗用于晚期NSCLC的III期临床研究，纳武利尤单抗联合伊匹单抗凭借着较好的疗效以及可控的毒副反应，奠定了晚期NSCLC一线免疫联合免疫治疗的地位，同时证实了TMB可以作为疗效预测因子筛选获益人群。

在治疗手段此起彼伏的情况下，临床医生应该如何为患者制定最佳治疗方案，获得更大的生存获益？在高TMB的NSCLC患者中，一线给予免疫联合免疫治疗无疑提供了一个更好的选择。CheckMate 227研究还在继续进行，以评估其他研究终点的结果。同时，免疫联合其他治疗（放疗、疫苗等）也正在往一线进发，未来进一步寻找精准的临床获益的预测标志物，将有助于发现合适治疗人群。

注：NSCLC=非小细胞肺癌；TMB=肿瘤突变负荷；PD-1/PD-L1=程序性细胞死亡蛋白-1及其配体；CTLA-4=细胞毒T淋巴细胞抗原-4；PFS：无进展生存率；HR=风险比；ORR：客观缓解率；AE：不良事件；TRAE=治疗相关不良事件

参考文献

Hellmann MD, et al. Presented at 2018 AACR.