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原创 王福栋 肿瘤时间 2021-07-20 20:20 收录于话题#诊疗经验谈98个 
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。新辅助治疗是指对潜在可接受手术切除的患者，先给予术前抗肿瘤治疗后再行手术治疗。新辅助治疗通过术前治疗可以缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期；并且可以杀灭患者机体中循环肿瘤细胞及微转移病灶，令患者远期生存获益。新辅助化疗已经在肺癌的新辅助治疗中应用，但对总体生存率改善不明显。近年来，随着靶向治疗及免疫治疗在晚期肺癌中的一线应用取得不错的效果，越来越多的靶向新辅助及免疫新辅助治疗在潜在可切除肺癌中得到应用。笔者就文献及相关临床试验阐述肺癌新辅助治疗相关进展。Faber 等的研究结果显示，新辅助化疗可以使多数患者获得肿瘤完全切除，长期生存结果似乎优于单纯手术。Rosell 等、Roth 等、Pisters 等、Felip 等及 Scagliotti 等分别对比了新辅助化疗和单纯手术的效果，结果均显示前者有更好的生存获益。从临床获得的数据来看，新辅助化疗具有以下优点：可降低肺癌患者肺癌的分期，灭活其体内可能存在的微转移灶，降低病情的复发率。 可减少或消灭转移的淋巴结细胞和癌症病灶、增强手术切除的效果、减少细菌在胸腔内种植的可能性，从而降低术后并发症的发生率。 可缩小原有病灶、提高手术切除率、保留完整血管、降低患者痛苦、提高患者的存活率和生活质量。然而，荟萃分析证实虽然新辅助化疗相比于单纯手术可以显著改善生存，OS HR 为 0.8，但是，5 年生存率提高仅为 5%。
单纯新辅助放疗，即使可以导致切除标本的病理缓解，也不能改善可切除率或总生存。术前放疗的目的是通过减少局部肿瘤复发来改善 OS。例如 Pancoast 综合症患者，局部肺功能缺失对其生活质量造成影响，减少局部肿瘤复发是其初衷。文献报道，在 Pancoast 综合症患者早期的治疗经验中，通过新辅助放化疗后，不完全切除肿瘤的比例降低。传统化疗和放疗用以 NSCLC 新辅助治疗的 MPR 或 pCR 率仅不足 10%，5 年总体生存率提高仅 5%，提示其疗效非常有限。目前，随着靶向和免疫治疗在晚期肺癌中取得惊人的效果，越来越多的临床研究探索是否可以将靶向治疗或免疫治疗作为潜在可切除或早期可切除肺癌患者的术前新辅助治疗。一些个案报道提示，新辅助 EGFR 或 ALK TKI 是可行的，且并不增加毒性和围术期并发症。但问题是，对于早期肺癌，并没有常规进行基因检测，且需要几天的时间来等待基因检测的结果。关于肺癌靶向新辅助治疗的临床研究相对较少。CTONG 1103 研究是一 II 期随机对照研究，旨在对比厄洛替尼和传统化疗方案（吉西他滨+顺铂）作为新辅助治疗在 NSCLC 患者中的疗效。结果显示：化疗组与厄洛替尼组患者的 ORR 分别为 34.3% 和 54.1%，MPR 率为 0 和 9.7%，mPFS 为 11.4 个月和 21.5 个月，两组均无患者达到 pCR。在新辅助治疗期间，厄洛替尼组中无 3～4 级不良反应，而化疗组中 29.4% 的患者出现了 3～4 级不良反应。NCT01217619 研究是一项前瞻性单 II 期临床研究，纳入 19 例 IIIA-N2 期伴有 EGFR 突变的 NSCLC 患者，旨在评估厄洛替尼在新辅助治疗中的疗效。结果显示：14 例患者在服药 8 周后接受手术治疗，其中 13 例达到根治性切除。术后病理降期比例为 21.1%，客观缓解率为 42.1%，疾病控制率为 89.5%。手术患者的中位无病生存期为 10.3 个月；接受新辅助治疗的 19 例患者，中位无进展生存期及中位总生存期分别为 11.2 个月和 51.6 个月。Ascent 研究是一项前瞻 II 期临床研究，研究纳入 III 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者，探索阿法替尼联合标准新辅助治疗的疗效。受试者首先接受 2 个月阿法替尼治疗，后接受同步放化疗。治疗后 7 例患者接受手术治疗，其余患者继续接受阿法替尼维持治疗。结果显示：接受手术治疗患者的 MPR 率为 57.1%，1 例患者（14.3%）达到 pCR。13 例患者整体 ORR 为 69% ，mPFS 为 34.6 个月，2 年 OS 为 85%。NEOS 研究是一项前瞻性、多中心、单组研究，旨在评价奥希替尼作为可切除 EGFR 突变（19del/L858R）肺腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。最新研究结果刚刚在 2021 年 ASCO 年会上公布。在新辅助奥希替尼后完成疗效评估的所有 15 名患者中，缓解率（RR）为 73.3%(11/15)，疾病控制率 (DCR) 为 100%(15/15)。93.3% 患者行 R0 手术切除。53.3% 患者出现病理降期。42.9% 确诊为 N2 的患者在接受奥希替尼新辅助治疗后降至 N0 期。试验正在进行中，最终结果将在未来提供。与传统新辅助化（放）疗力求缩小肿瘤病灶，获得术前降期的目的不同，新辅助免疫治疗更多着眼于通过诱导机体对于肿瘤的免疫效应从而实现长期获益，有研究建议免疫新辅助治疗应在早、中期肺癌患者中应用。免疫新辅助治疗的理论依据有：早期未治疗的 NSCLC 患者体内存在大量肿瘤新抗原，PD-1/PD-L1 抑制剂可以激活抗肿瘤免疫从而建立早期的免疫记忆，消除潜在转移灶，延长患者生存。 新辅助免疫治疗的获益或可持续存在。
LCMC-3 研究是一项多中心单 II 期临床研究，101 例 IB-IIIB 期 NSCLC 患者接受 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗治疗。结果显示：90 例患者接受手术治疗，术后 ORR 为 7%，MPR 率为 18%（95% CI：11%～28%），pCR 率为 5%。2 例患者出现了与治疗无关的 5 级不良反应，29 例患者出现 3～4 级不良反应。CheckMate-159 研究是一项单臂 II 期临床研究，评估术前 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗的疗效。结果显示：22 例 I-III 期可切除 NSCLC 患者被纳入研究，其中 20 例按原定计划接受免疫治疗。20 例手术患者的 ORR 为 10%，MPR 率达为 45%（95%CI：23%～68%），pCR 率为 15%。术后中位随访时间为 12 个月（0.8～19.7 个月），3 例患者出现疾病进展。在新辅助治疗过程中，没有出现因免疫治疗引发的手术延迟，23% 的患者出现了治疗相关不良反应，5% 的患者为 3～4 级不良事件。NADIM 研究是一项多中心单臂 II 期临床试验，研究纳入 46 例可切除 IIIA 期 NSCLC 患者，所有患者均接受纳武利尤单抗、紫杉醇和卡铂的术前新辅助治疗。部分患者出现疾病进展或因不良反应终止试验，其余患者均完成完整治疗方案。结果显示：41 例患者接受手术治疗，均为 R0（显微镜下无残留）切除。术后患者 ORR 为 78%，MPR 率为 83%（95%CI：71%～95%），pCR 率为 71%。Checkmate-816 研究是一项随机、开放标签、多中心的 III 期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除 NSCLC 患者新辅助治疗的疗效。结果显示：术前接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的患者有 24% 达到了 pCR，而在单用化疗的患者中这一比例仅为 2.2%。术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者的 MPR 是单用化疗患者的 4 倍 (36.9% vs 8.9%; OR = 5.70, 99%CI: 3.16-10.26)。3 个周期的纳武利尤单抗联合化疗安全性良好，未观察到新的安全性信号。在纳武利尤单抗联合化疗组与单用化疗组中，3-4 级所有不良事件发生率分别为 41% 和 44%，治疗相关不良反应发生率分别为 34% 和 37%。NEOSTAR 研究试一下开放随 II 期临床研究，评估 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗联合 CTLA-4 抑制剂 ipilimumab 对比纳武利尤单抗单药的疗效。44 例 I-IIA 期 NSCLC 患者被随机分入纳武利尤单抗组（N 组，n = 23）或纳武利尤单抗联合 ipilimumab 组（NI 组，n = 21）进行治疗。结果显示：N 组患者术后 ORR 为 22%，MPR 率为 17%，pCR 率为 9%；NI 组患者术后 ORR 为 19%，MPR 率为 33%，pCR 率为 29%。N 组和 NI 组患者治疗相关的 3～4 级不良反应发生率分别为 13% 和 5%。手术并发症方面，N 组中 2 例患者出现支气管胸膜瘘，5 例患者出现气胸症状，NI 组中 3 例患者出现气胸。近期，一项关于可切除非小细胞肺癌术前新辅助免疫治疗的 meta 分析发表在 Lung Cancer 上。文章共纳入了来自 7 项研究的 252 名患者。采用主要病理应答 (MPR) 和病理完全应答 (pCR) 评价新辅助免疫治疗的疗效。与 MPR<25%、pCR 约为 2%～15% 的新辅助化疗相比，新辅助免疫治疗的 MPR 值明显高于新辅助化疗 (MPR：OR = 0.59；95%CI，0.36～0.98；pCR：OR = 0.16；95%CI，0.09～0.27)。安全性评价指标为治疗相关不良事件发生率 (TRAE)、手术切除率、手术并发症发生率和手术延迟率。TRAE 发生率、手术并发症发生率和手术延迟率的合并 OR 值分别为 0.19、0.41 和 0.03，明显优于新辅助化疗组 (95%CI 分别为 0.04～0.90；0.22～0.75；0.01～0.10)。平均手术切除率为 88.70%，与报道的 75-90% 的新辅助化疗手术切除率相似 (OR = 7.61; 95% CI, 4.90-11.81)。因此得出结论：新辅助免疫治疗的疗效优于化疗；新辅助免疫治疗的安全性优于化疗；新辅助免疫治疗中未发现有绝对优势的免疫检查点抑制剂。目前全球范围内正在开展的免疫新辅助治疗 III 期临床试验还包括 IMpower 030、KEYNOTE-671、AEGEAN、CheckMate 77T 等研究，均探索 PD-1/PD-L1 抑制剂应用于 NSCLC 新辅助治疗的疗效和安全性。相较于传统放化疗，术前新辅助靶向和免疫治疗的确为 NSCLC 患者带来更高的疾病缓解率，但术后的 DFS 和 OS 仍需进一步观察。另外，新辅助靶向和免疫治疗所带来的手术相关风险（例如手术延迟和疾病进展等）和围手术期并发症也需要外科医生去关注。与晚期肺癌一样，如何寻找有效的生物标志物，对患者进行分层，筛选获益最大的人群，降低毒副反应，也需要进一步研究探讨。无论如何，新辅助靶向和免疫治疗为早、中期可切除或潜在可切除 NSCLC 患者的术后长期生存带来了希望。未来仍需更多的转化研究和临床试验来进行深入的探究。策划：GoEun，梅浙 投稿及合作：yinqihang@dxy.cn 1. FaberLP, KittleCF, WarrenWH, et al. Preoperative chemotherapy and irradiation for stage III non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg, 1989, 47(5): 669-677.2. RosellR, Gómez-CodinaJ, CampsC, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. N Engl |
