免疫疗法进入III期NSCLC疆域

Everett Vokes博士

大约30％至40％的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时患有III期局部晚期疾病。1,2期III期NSCLC是一种高度异质性疾病，包括浸润纵隔器官，涉及纵隔淋巴结或大于7 cm的局部晚期原发性肿瘤。根据肿瘤的大小和位置，患者并分为IIIA，IIIB，或IIIC不同的临床分期。

 

对III期NSCLC的最佳治疗方法尚未达成共识，但通常采用化疗和放疗的联合治疗。1目前， III期NSCLC 5年存活率的大致范围包括：IIIA期36％左右，IIIB期26％，IIIC13％。3虽然在过去的二十年中，晚期转移性NSCLC出现大量靶向药物和免疫治疗，但局部晚期疾病的进展直到最近仍然停滞不前。

 

2017年9月，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，研究人员发表了III期非小细胞肺癌患者的durvalumab III期试验（Imfinzi）的阳性数据。4.5 Durvalumab是美国批准用于尿路上皮癌的程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）的抑制剂。在本篇文章中，Everett Vokes博士将于一些世界上顶级的免疫专家小组在肺癌讨论III期非小细胞肺癌免疫治疗的发展前景。

局部晚期非小细胞肺癌的免疫治疗前景

Naiyer A. Rizvi博士

免疫疗法已经改变了治疗转移性NSCLC的治疗规范。免疫检查点抑制剂从二线走到一线仅仅用了数年的时间

Naiyer A. Rizvi博士回忆说他于2009年使用抗PD-1抗体nivolumab（Opdivo）治疗的第一例肺癌患者; 患者的肾上腺肿块非常疼痛，他在第一次输注nivolumab后立即去急诊室进行止痛药物治疗。“8年后，他仍然没有疾病复发的迹象。这就是为什么我认为我们对将免疫治疗纳入治疗规范感到非常兴奋的原因，“Rizvi说。

 

希望在转移性疾病的免疫治疗的成功将在局部晚期NSCLC中被重复。虽然III期局部晚期非小细胞肺癌的治疗方案已从姑息治疗转向治愈，但Vokes表示，只有四分之一到三分之一的患者存活3年。Rizvi表示放化疗后未尝试的方法 - 包括巩固化疗或辅助疫苗疗法 - 已经使III期患者的治疗“上了新的台阶”。（moved  the bar）

Roy S. Herbst博士认为，免疫治疗有望为这一群体带来真正的改变。Rizvi同意说，许多患者的治疗会受到深远影响。

PACIFIC试验

在III期临床研究PACIFIC中，研究人员招募了大约700名未经治疗，不可切除的III期NSCLC患者。4参与者在被以2：1的比例随机分配到durvalumab或安慰剂前接受标准化放疗。4在ESMO 2017大会上发表的临床数据同时发表在新英格兰医学杂志上，显示durvalumab组中位无进展生存期（PFS）（16.8比5.6个月;HR，0.52; 95％CI，0.42-0.65; P <.0001）对比安慰剂组有11个月的差异。4,5与安慰剂相比，durvalumab在1年PFS（分别为55.9％比35.3％），18个月PFS（44.2％比27.0％）和总体反应率（28.4％比16.0％; P <0.0001）

在应答患者中，在18个月时仍有肿瘤应答的患者，durvalumab组明显多于安慰剂组的患者（72.8％比46.8％）。在中期分析时，总体生存（OS）数据尚未成熟。4 “[就目前而言] PFS发布了，这真的是一个新颖而令人印象深刻的发现，”Vokes说。他补充说，至少在过去的15年里，III期NSCLC其他研究发布的PFS数据均无法与之相比。

Suresh S Ramalingam博士

该试验提出的另一个观点是程序性死亡配体1 [PD-L1]的表达似乎并不重要 - 具有低和高PD-L1表达的患者均受益于durvalumab维持或巩固治疗，”Suresh S Ramalingam博士说。                                              

 

PACIFIC研究人员在化放疗前测定PD-L1表达水平。PD-L1表达水平<25％的durvalumab治疗患者的PFS HR为0.59（95％CI，0.43-0.82），而PD-L1表达水平≥25％患者为0.41（95％CI，0.26-0.65）。4 “我认为这些结果在我们一直处于停滞状态的疾病中是一个非常令人耳目一新的进步，我认为它将被纳入临床实践中，”

Fred R. Hirsch博士表示，尽管他同意专家组成员的观点，PACIFIC的调查结果令人鼓舞，但他并不确定是否根据所提供的数据向患者开处方。“我希望看到OS的数据......以及生活质量（QOL）数据。PFS的改善是否也会为患者带来更好的情况改善？我们并不知道”他说

“尽管数据还不够成熟，无法获得OS数据，但我认为几乎不可能认为不会有os的好处，”Rizvi反驳道。“如果你用免疫治疗药物能够显著改善PFS，你就能显著改善OS”他说。

Vokes指出安全性数据没有显示durvalumab会对生活质量产生负面影响。他说：“我认为咳嗽的发生率稍高一些，可能[肺部感染组]的肺炎发生率更高。” durvalumab组大约有35％的患者出现咳嗽，而安慰剂组有25％的患者出现咳嗽。4仅有0.4％的患者发生3或4级咳嗽。在durvalumab组中，34％的患者发生肺炎，而安慰剂组中有25％的患者发生肺炎。4级和3级肺炎的发生率在durvalumab治疗组为3.4％，安慰剂组为2.6％。4所述的研究者所描述的治疗相关的不良反应可以管理。

Herbst表示，尽管PACIFIC的患者是一个经过高度选择的适合治疗的组，这可能影响毒性结果的判断但该研究随机分组，并且各组均衡。他将该结果视为具有历史意义

并表示他将建议患者接受该药物治疗，只要“获批和可以报销”。 Herbst补充说，他认为不需要看到OS数据，“确保它的趋势在朝着正确的方向。” 

2018年2月16日，FDA正式批准Durvalumab(Imfinzi, AstraZeneca) 用于经过同步放化疗后疾病未进展的III期NSCLC患者的治疗。

其他III期NSCLC免疫治疗研究

Rizvi教授指出PACIFIC的研究表明，免疫治疗与化疗，放疗或两者协同作用。“完成放疗后2周内随机分组的患者比完成放疗后2周以上随机分组的患者的HR略好。”他说。专家组一致认为，有限的数据支持早期开始免疫治疗辅助治疗或新辅助治疗的临床实验探索。

新辅助nivolumab的一项小型研究的数据在2017年美国临床肿瘤学会会议上提交。22名IB-IIIA期NSCLC患者

手术之前一个月接受2个剂量nivolumab。8Rizvi说，他对包括肿瘤坏死和T细胞浸润在内的病理反应的强度感到惊讶。“新辅助 [免疫疗法]与辅助疗法相比，潜在优势在于你有肿瘤在体内，因此当你摧毁肿瘤时，你释放抗原[和]可以放大你的T细胞反应，”他说。Rizvi及其同事正在进行新辅助atezolizumab（Tecentriq）加化疗（NCT02716038）的II期试验。

Hirsch说，新辅助治疗多年来一直被认为是非小细胞肺癌的一种重要方法，并补充说他和其他人一直主张进一步研究新辅助治疗的生物学反应。他说，FDA最近接洽了他主管的国际肺癌研究协会，组织了一个研讨会来帮助确定新辅助疗法的疗效标准，以及新辅助疗法临床试验的标准化方法。

Ramalingam表示，他参与了辅助性肺癌富集标志物鉴定和测序试验（ALCHEMIST），该试验正在评估IB-IIIA期NSCLC切除患者辅助治疗靶向药物或免疫治疗药物的效果。研究人员正在研究基因改变如何影响结果。

临床试验和进展

免疫疗法确实已经成为没有驱动基因患者的另一种选择，“Herbst说，认为免疫治疗可以改善许多转移患者的生存。然而，问题依然存在，关于如何最好地将免疫疗法纳入治疗范例中，以治疗有驱动靶点的患者及如何帮助大部分未受益于免疫治疗的患者。

Hirsch说，回答这些问题和其他问题需要更多更大的临床试验。“科学成就和治疗结果的进展来自临床试验。”