IO原创 I 2017肿瘤免疫治疗十大事件

rodneyzhang 2017-12-26

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时光荏苒，再过几天，2017年就要结束了，新的一年即将到来。自2014年Nivolumab首次被FDA批准用于二线治疗非小细胞肺癌以来，目前已有6个免疫检查点抑制剂（ICIs）获批用于治疗实体瘤；两款CAR-T产品获批治疗血液系统肿瘤；数百个免疫治疗临床试验正在开展，覆盖数十种免疫治疗方法。

2017年是肿瘤免疫治疗快速发展、成熟的关键年，免疫治疗风暴继续上演，《IO治疗时讯》总结了过去一年来肿瘤免疫治疗领域发生的重大事件。

免疫检查点抑制剂联合化疗首次获批一线治疗晚期NSCLC

2017年5月10日，美国FDA加快批准了PD-1单抗Pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂一线治疗非鳞NSCLC的适应症。这是第一个获批的免疫检查点抑制剂联合化疗的适应症，也是Pembrolizumab用于治疗晚期NSCLC的第三个适应症。

联合化疗适应症的获批是基于KENOTE-021G的III期、开放、多中心临床研究数据。

在这项试验中，初治的NSCLC患者随机接受免疫治疗联合化疗或单纯化疗。其中60例患者接受Pembrolizumab联合化疗方案，另63例接受单纯化疗方案。Pembrolizumab联合化疗方案具体为：Pembrolizumab 200mg加培美曲塞加卡铂，每3周重复一次，四个周期后继续使用Pembrolizumab单药或联合培美曲塞进行维持治疗。

结果显示，Pembrolizumab联合化疗组的ORR和PFS均显著高于单纯化疗组。其中联合化疗组的ORR是55%，达到单纯化疗组的两倍。联合化疗组的PFS达到13.0个月，而对照单纯化疗组的PFS只有8.9个月。

WCLC 2017更新了继续随访5个月后的有效性和安全性数据，中位随访时间18.7个月，联合化疗组和单纯化疗组ORR分别为57%和32%。联合化疗组PFS仍获得显著性提高。此外，单纯化疗组中位OS为20.9个月，但联合化疗组中位OS仍未达到，但统计数据显示联合组死亡风险进持续下降，OS的优势开始显现（HR = 0.59）。这也是首次报道两组间OS有显著差异。

FDA首次按生物标志物而不是组织类型批准抗癌药物适应症

2017年5月23日，美国FDA加快批准了PD-1单抗Pembrolizumab治疗MSI-H或dMMR的不可切除的或晚期的实体瘤。这是首个按生物标志物而不是基于组织类型来批准的抗肿瘤药物，也是继FDA批准Pembrolizumab或Nivolumab作为MSI-H或dMMR转移性结直肠癌适应症的扩展。

是否选择免疫治疗只需要考虑分子分型，而不用考虑组织类型，相对于过去的化疗、靶向治疗，这确实是一个大的飞跃。

免疫检查点抑制剂跨瘤种适应症获批是基于5项多中心、单臂的临床试验数据的分析。这些研究纳入的149名实体瘤患者均为MSI-H或dMMR状态，其中大部分是晚期结直肠癌患者（n = 90）。这项研究的主要终点是第三方评价的ORR。结果显示，ORR为39.6%，接受Pembrolizumab治疗持续缓解达到或超过6个月的患者比例达到78%。其中，11名患者获得了完全缓解，结直肠癌（36%）和其他实体瘤（46%）ORR数据是相似的。

TMB有望成为晚期NSCLC免疫治疗的预测生物标志物

2016年8月，CheckMate 026 III期临床试验未证实在PD-L1表达>5%的NSCLC患者中，Nivolumab疗效优于化疗，PFS分别为4.2和5.9个月，OS分别为14.4个月和13.2个月。

2017年AACR年会，CheckMate 026研究回顾性分析证实，在TMB高表达的病人中，采用Nivolumab进行治疗后，ORR（47% vs 28%）和PFS（9.7 vs 5.8个月）均显著优于化疗，这一结果让Nivolumab成为NSCLC一线用药重燃希望。

2017年10月16日，CheckMate 032 I/II期临床试验的探索性研究数据显示，Nivolumab单药以及Nivolumab联合Ipilimumab在治疗TMB-H的小细胞肺癌疗效个更佳。在TMB较高的患者中，Nivolumab单药治疗的总缓解率为21%，Nivolumab联合Ipilimumab的缓解率是单药的两倍多，达到46%。在TMB较高的患者中，Nivolumab单药治疗的一年总生存率为35%，Nivolumab联合Ipilimumab的一年总生存率是单药的近一倍，达到62%。

这些研究提示，突变负荷不仅在肺癌中较高，它也可作为预测肺癌免疫治疗疗效的标志物。

CAR-T细胞免疫治疗首次获批用于治疗晚期肿瘤

2017年，诺华的Kymriah（Tisagenlecleucel）和Kite的Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）两个免疫细胞治疗药物相继获批，使得细胞治疗沉寂多年之后再次回到公众视野，而且免疫细胞治疗即将进入到产业化阶段，给全球成千上万癌症病人带来了希望。

Kymriah的适应症为：25岁以下、难治性或复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病。它是首个CAR-T免疫细胞疗法，也是FDA批准的首个基因治疗免疫疗法。Kymriah获批是基于一项开放、多中心、单臂的B2202临床试验数据。该试验的主要研究终点为3个月的ORR，共纳入63名患者。独立评审委员会（IRC）最后确认52名患者获得了缓解（82.5%），包括40名完全缓解患者和12名血液病学不完全缓解患者。随访4.8个月时，有11名患者出现复发。

紧随其后，另一种CAR-T细胞疗法Yescarta被FDA批准用于治疗对其他疗法无响应或者接受过至少2种治疗方案后复发的特定类型成人大B细胞淋巴瘤。

此外，Parkhurst等构建了癌胚抗原（CEA）特异性TCR基因修饰的自体T细胞，回输给结直肠癌患者，所有患者血清中CEA的含量均降低（77-99%），其中1例患者的肝、肺转移灶获得完全缓解。

然而，CAR-T目前只批准用于血液系统肿瘤，高昂的价格也让大多数患者望而却步，。诺华的CAR-T细胞药物Kymriah在美国的定价为47.5万美元一个疗程，Kite的Yescarta一个疗程定价37.3万美元。

相信随着细胞治疗政策的落实，国内自主研发成果的积累，免疫细胞产业化的加速发展，越来越多的患者，包括实体瘤患者都会接受到这一高效的治疗方法。

局部晚期NSCLC同步放化疗后接受巩固免疫治疗有效

2017年9月，ESMO大会公布了被称为“海啸将至”的III期临床试验PACIFIC研究数据，结果显示，Durvalumab可改善局部晚期不可切除的III期NSCLC患者的PFS。同月，PACIFIC研究结果全文发表于《新英格兰医学杂志》上。

PACIFIC研究是首个探索针对接受含铂化疗同步放疗后未发生疾病进展的III期不可切除的NSCLC患者，接受免疫检查点抑制剂巩固治疗的III期临床试验。该试验共入组713例患者，在完成同步放化疗且达到SD以上疗效之后，以2:1的比例随机接受每两周PD-L1抑制剂Durvalumab 10mg/kg或安慰剂治疗，持续12个月。主要研究终点为PFS和OS。结果表明，Durvalumab组的中位PFS为16.8个月，远高于安慰剂组的5.6个月，HR为0.52。OS数据尚未成熟。在总人群和亚组人群分析中，与安慰剂组相比，Durvalumab组的至死亡或至远处转移时间、客观缓解率等次要研究终点也有显著改善。

因此，PD-L1抑制剂Durvalumab是一种合理的、且耐受性良好的治疗方法，安全性可管理，可以改善PFS长达11个月。对局部晚期不可切除的III期肺癌患者而言，放化疗后接受PD-L1抗体免疫治疗是一种新的选择。PACIFIC研究完成了三个重大突破：（1）将免疫治疗用作巩固治疗；（2）第一项非IV期NSCLC的III期临床试验获取成功；（3）单药免疫治疗带来PFS最大幅度提升。

免疫治疗联合抗血管生成和化疗的“豪华组合”提高肺癌生存

2017年11月，ESMO肿瘤免疫学大会公布了“Atezolizumab联合贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇方案治疗初治晚期非鳞NSCLC患者”的III期IMpower150研究的关键结果。

IMpower150是一项多中心、开放、随机、对照的III期临床研究，旨在评估Atezolizumab+化疗（卡铂和紫杉醇）±贝伐珠单抗治疗之前未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。本项研究共纳入1202例患者，在初步意向治疗分析中排除了ALK和EGFR突变患者，随机按1:1:1分组。A组：Atezolizumab+卡铂（C）+紫杉醇（P）；B组：Atezolizumab+贝伐珠单抗（B）+卡铂+紫杉醇（Atezolizumab+CPB组）；C组：CPB组。主要研究终点是PFS和总生存期（OS）。

研究显示，接受Atezolizumab联合CPB方案治疗的患者与接受CPB方案治疗的患者相比，疾病恶化或死亡风险降低38%，mPFS分别为8.3和6.8个月。重要的是，Atezolizumab联合CPB组12个月PFS率（37%）是CPB组（18%）的两倍；Atezolizumab联合CPB组次要研究终点ORR也高于CPB组（64% vs 48%）。

这是第一个证明肿瘤免疫治疗联合疗法一线治疗晚期非鳞NSCLC患者可以改善PFS的III期研究。

IMpower150研究尽管显示了显著的临床获益，但能否转化成临床实践需要等待最终OS的结果、与单纯化疗联合免疫治疗方案相比的优势、更高效的biomarker发现等，也需考虑药物经济学和副反应等方面的问题。

免疫检查点抑制剂PD-1单抗首次获批三线治疗晚期胃癌

2017年9月，基于ATTRACTION-02研究，日本批准Nivolumab用于化疗后进展的不可切除性晚期或复发性胃癌（三线治疗）；基于KEYNOTE-059队列1研究，FDA批准Pembrolizumab用于治疗复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1阳性（CPS评分≥1%）（三线治疗）。

Ⅲ期ATTRACTION-02研究入组了493例二线及以上化疗失败的晚期胃/胃食管结合部腺癌，按2:1分别接受Nivolumab单药或安慰剂治疗。主要研究终点为ITT人群的OS。结果显示，Nivolumab组和安慰剂组ORR分别为12%和0%，中位PFS分别为1.61和1.45个月，中位OS分别为5.3月和4.1月。Nivolumab组3级以上治疗相关的不良反应发生率为11.5%。Nivolumab是第一个在之前经治的进展期胃癌的随机大型临床研究中显示出生存获益的ICI。

在II期KEYNOTE-059研究（队列1）中，入组了259例二线及以上治疗耐药的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，采用Pembrolizumab单药治疗，ORR为12%，DCR为27%，中位PFS和OS分别为2.0和5.5月。3级以上治疗相关的不良反应发生率为18%，其中免疫相关的3级以上不良反应发生率为5%。在此队列中，PD-L1阳性患者ORR和DCR分别为16%和34%，PD-L1阴性患者ORR和DCR分别为6%和19%，PD-L1阳性患者和阴性患者中位PFS为2.1月和2.0月，中位OS分别为5.8月和4.6月。本研究结果支持进一步探索在晚期G/GEJ癌症患者中使用Pembro治疗，且明确了仅限于PD-L1表达（CPS≥1）的患者。

基于ATTRACTION-02和KEYNOTE-059研究（队列1）的研究结果，抗PD-1胃癌三线及以上治疗中的地位可以基本确立。但结合高昂的治疗费用、潜在的严重免疫相关副反应风险考虑，单药应用于未经筛选的晚期胃癌人群并非最佳策略。下一步仍然需要通过寻找合适的生物标志物、联合治疗等手段来拓展免疫治疗在胃癌中的使用潜力。

免疫检查点抑制剂Nivolumab首次获批治疗晚期肝癌

2017年9月，FDA批准Nivolumab用于治疗接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）。Nivolumab是首个且唯一一个在此适应症上获FDA批准的免疫治疗药物。此次加速批准基于在CheckMate 040试验中，Nivolumab在这类患者中获得的肿瘤缓解率和缓解持续时间。

CheckMate 040研究是一项1/2期开放、多中心、单臂研究，评估Nivolumab在索拉非尼治疗后进展或不可耐受的晚期HCC患者中疗效和安全性。该试验共有154例患者接受Nivolumab 3mg/kg静脉给药，每2周一次。疗效结果评估包括确认的总缓解率和缓解持续时间。结果发现，14.3%的患者在接受Nivolumab治疗后病情缓解；完全缓解率1.9%，部分缓解率12.3%。在获得缓解的22名患者中，缓解时间范围3.2-38.2个月，91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长。

由于Nivolumab出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，获得了快速审评资格并获批该适应症。这一适应症的持续批准将取决于后续确认性试验中能否证实并明确其临床获益。

两部免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南/专家共识发布

2017年7与月1日，ESMO在Ann Oncol杂志发表了《免疫治疗的毒性管理：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》。4个月后，美国肿瘤免疫治疗学会在JITC杂志上发表了《SITC免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》。

这两部指南/共识虽然针对的都是免疫检查点抑制剂，都对常见和罕见器官的毒性反应进行了基于CTCAE系统的分级，都包含推荐的管理意见，且均未涉及其他免疫疗法，但仍然存在一些差别。

例如，SITC共识参与的人员来源广泛，不仅包括肿瘤内科医生，还有各种交叉学科的医生、护士，甚至政府、企业界人员，他们组成了一个多学科的毒副作用管理工作组，但ESMO参与的都是ESMO临床实践指南编写小组的专家成员；SITC共识侧重的是形成比较一致的建议，来源于多学科的合作、讨论，建议并未进行分级，ESMO指南则更多地依赖于不同级别的证据（I-V级，共5级），而且将推荐意见也进行了分级（A-E级，共5级）；SITC共识比较强调诊断评估、转诊的重要性，而ESMO指南重视处理后的随访；此外，两部指南/共识在器官特异性毒性管理建议方面也存在细微差别。

目前，虽然ICIs还未在国内上市，这两部指南的推出，将有效指导医护人员和患者提高识别、报告和管理器官特异性毒性的认识和能力。

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